ACE2 aktivatörü diminazen aseturatın yüksek yağlı diyetle indüklenen karaciğer hasarı üzerine etkisinin incelenmesi
Investigation of the effect of the ACE2 activator diminazene aceturate on high-fat diet-induced liver injury
- Tez No: 981232
- Danışmanlar: PROF. DR. ABDURRAHMAN FATİH AYDIN, DOÇ. DR. İLKNUR BİNGÜL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Alkole bağlı olmayan steatohepatit (NASH), alkole bağlı olmayan yağlı karaciğer hastalığının (NAFLD) daha ileri ve agresif bir formu olup, fibroz ve siroza kadar ilerleyebilen geniş bir spektrum göstermektedir. Organizmada kan basıncı ve su-elektrolit dengesini düzenleyen renin-anjiotensin sisteminin (RAS) klasik yolunun aktivasyonu inflamasyon, oksidatif stres ve fibrotik değişiklikleri tetiklerken; alternatif yol ise vazodilatör, antiinflamatuar ve antifibrotik etkiler göstermektedir. Bu nedenle, RAS aktivasyonunun NAFLD/NASH'ın ileri lezyonlara progresyonunda önemli bir uyarıcı rol oynadığı düşünülmektedir. Diminazen aseturat (DIZE), anjiotensin dönüştürücü enzim 2'nin (ACE2) aktivitesini artıran antiparaziter bir ilaçtır. Bu çalışmada, Ang-II reseptör blokeri telmisartan ile ACE2 aktivatörü DIZE'nin tek başına ve kombine kullanımının NASH üzerindeki etkilerinin olası mekanizmalarla birlikte değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntemler: 17 hafta boyunca yüksek yağlı ve yüksek kolesterollü (HFHC) diyet ile beslenen Sprague Dawley soyu erkek sıçanlara son altı hafta telmisartan (10 mg/kg/haftada beş gün; gavaj) ve/veya DIZE (15 mg/kg/haftada beş gün; i.p.) uygulanmıştır. Serumda karaciğer fonksiyon testleri, insülin direnci (IR), trigliserit (TG), total kolesterol (TC) ve RAS göstergeleri; karaciğerde ise TG, TC, hidroksiprolin (HYP), RAS mRNA ekspresyonları, prooksidan-antioksidan ve inflamatuvar göstergeler değerlendirilmiştir. Histopatolojik incelemelerle de tedavinin etkinliği belirlenmiştir. Bulgular: HFHC diyet karaciğerde TG düzeyleri, oksidatif stres ve inflamasyonda artışa, fibrotik değişiklere ve RAS aktivasyonuna neden olmuştur. Telmisartan ve DIZE tedavileri, özellikle kombine uygulandığında, insülin direnci ile serum ve karaciğer lipit profilinde belirgin azalma sağlamıştır. Prooksidan belirteçler, myeloperoksidaz (MPO) aktivitesi, NFκB ve HYP düzeylerinde anlamlı azalmalar, antioksidan parametrelerde ise belirgin artışlar saptanmıştır. Ayrıca, alternatif RAS yolağının aktivasyonu ile tedavi gruplarında RAS dengesi yeniden sağlanmıştır. Histopatolojik incelemelerde steatoz, fibroz ve inflamasyon skorlarında anlamlı azalmalar gözlenmiş, bu etkinin en belirgin şekilde telmisartan ve DIZE'nin kombine tedavisinde ortaya çıktığı belirlenmiştir. Sonuçlar: HFHC diyete bağlı karaciğer hasarının gelişimi oksidatif stres ve RAS aktivasyonu ile ilişkili bulunmuştur. Telmisartan ve ACE2 aktivatörü DIZE'nin tek başına veya kombine tedavisiyle alternatif RAS yolu aktive edilmiş; buna bağlı olarak oksidatif stres belirteçlerinde düzelme ve NAFLD/NASH patolojisinde gerileme görülmüştür.
Özet (Çeviri)
Objectives: Non-alcoholic steatohepatitis (NASH) represents a more advanced and aggressive form of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD), encompassing a broad spectrum that can progress to fibrosis and cirrhosis. Activation of the classical renin-angiotensin system (RAS) pathway, which regulates blood pressure and water-electrolyte balance in the body, triggers inflammation, oxidative stress, and fibrotic alterations, whereas the alternative RAS pathway exerts vasodilatory, anti-inflammatory, and antifibrotic effects. Therefore, RAS activation is considered a key promoting factor in the progression of NAFLD/NASH to advanced lesions. Diminazene aceturate (DIZE) is an antiparasitic drug known to enhance the activity of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2). This study aimed to evaluate the effects and possible underlying mechanisms of telmisartan, an Ang-II receptor blocker, and DIZE, an ACE2 activator, when administered individually or in combination, on NASH. Materials and Methods: Male Sprague–Dawley rats were fed a high-fat, high-cholesterol (HFHC) diet for 17 weeks. During the final six weeks, telmisartan (10 mg/kg/five days per week; gavage) and/or DIZE (15 mg/kg/ five days per week; i.p.) were administered. Serum liver function tests, insulin resistance (IR), triglycerides (TG), total cholesterol (TC), and RAS biomarkers were assessed, while hepatic TG, TC, hydroxyproline (HYP), RAS mRNA expressions, oxidative/antioxidative parameters, and inflammatory markers were measured. Histopathological evaluations were conducted to assess the efficacy of the treatment. Results: HFHC diet led to increased hepatic TG levels, oxidative stress, and inflammation, as well as fibrotic alterations and activation of RAS. Telmisartan and DIZE treatments, particularly in combination, significantly reduced insulin resistance and improved serum and hepatic lipid profiles. Marked decreases were observed in pro-oxidant markers, myeloperoxidase (MPO) activity, NFκB, and HYP levels, accompanied by notable increases in antioxidant parameters. Activation of the alternative RAS pathway restored RAS balance in treatment groups. Histopathological examinations demonstrated significant reductions in steatosis, fibrosis, and inflammation scores, with the most pronounced improvement observed in the combined telmisartan and DIZE treatment group. Conclusions: HFHC diet–induced liver injury was found to be associated with oxidative stress and RAS activation. Treatment with telmisartan and the ACE2 activator DIZE, either alone or in combination, activated the alternative RAS pathway, leading to improvements in oxidative stress parameters and regression of NAFLD/NASH pathology.
Benzer Tezler
- Diminazen aseturatın izole sıçan torasik aortasındaki gevşetici etkisine kannabinoiderjik ve vanilloid sistemlerin katılımının araştırılması
Investigation of the involvement of the cannabinoidergic and vanilloid systems in the relaxant effect of diminazene aceturate on isolated rat thoracic aorta
YAĞMUR OKÇAY
Doktora
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL MERT VURAL
- The effect of SARS-CoV-2 and PM2.5 on viral entry mechanisms and inflammatory changes in primary nasal epithelial cells, and the role of the ubiquitin conjugating system
SARS-CoV-2 ve PM2.5'in primer nazal epitel hücrelerindeki viral giriş mekanizmaları ve inflamatuvar değişiklikler üzerindeki etkisi ve ubikitin konjugasyon sisteminin rolü
HADI RAJABI
- COVID-19'un diyabetik ve diyabetik olmayan hastalarda bazı fizyolojik ve immünolojik parametreler üzerine etkileri
The impact role of COVID-19 on some physiological and immunological parameters in diabetic and nondiabetic patients
MOHAMMED ABD ALI DAWOD DAWOD
Doktora
Türkçe
2026
BiyolojiÇankırı Karatekin ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MÜGE FIRAT
- Pulmoner embolide ACE gen polimorfizmi sıklığı
The frequency of ACE gen polymorhism in pulmonary embolism
BUKET ALTINOK
Yüksek Lisans
Türkçe
2004
BiyoteknolojiAnkara ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. NEJAT AKAR
- Hipertansif tip 2 diyabetik hastalarda valsartannın plazma plazminojen aktivatör inhibitörü-1 (PAİ-1) ve fibrinojen üzerine etkileri
Başlık çevirisi yok
SERDAR ÖZER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2005
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıEge Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
Y.DOÇ.DR. ŞEVKİ ÇETİNKALP
