Characterization of secretion signals within the novel carboxy-terminal domain of mutant calreticulin in myeloproliferative neoplasms
Miyeloproliferatif neoplazmlarda mutant kalretikülinin yeni karboksi-terminal alanındaki salgılama sinyallerinin karakterizasyonu
- Tez No: 982314
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ ILYAS CHACHOUA
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Tıbbi Biyoloji, Moleküler Tıp, Genetics, Medical Biology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2025
- Dil: İngilizce
- Üniversite: İhsan Doğramacı Bilkent Üniversitesi
- Enstitü: Mühendislik ve Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Miyeloproliferatif neoplazmlar (MPN'ler), olgun miyeloid hücrelerin aşırı üretimiyle karakterize klonal hematopoietik bozukluklardır. Hastaların bir alt grubunda, kalretikülin (CALR) mutasyonları, JAK/STAT yolunun yapısal aktivasyonu yoluyla hastalığı tetikler. Tüm CALR mutasyonları, bazik kalıntılar açısından zengin ve KDEL ER-retansiyon sinyalinden yoksun yeni bir karboksi-terminal dizisi oluşturan +1 çerçeve kaymasına neden olur. CALR normalde endoplazmik retikulumda çok işlevli bir şaperon olarak bulunurken, mutant CALR, MPN'lerde anormal bir şekilde salgılanır; ancak bu sürecin altında yatan kesin mekanizma henüz tam olarak anlaşılamamıştır. Bu çalışmada, CALR mutantının salgılanma mekanizmasını inceleyerek MPN gelişimindeki rolünü daha iyi anlamayı amaçladık. Bu amaçla, ELM ve CELLO tahmin araçları, bölgeye yönelik mutagenez ve Western blotting teknikleri gibi hem in silico hem de ıslak laboratuvar analizlerini kullandık. CALR mutantı salgılanmasının esas olarak KDEL tutma sinyalinin kaybından kaynaklandığını öne süren mevcut anlayışın aksine, sonuçlarımız salgılanmanın büyük ölçüde arginin kalıntıları bakımından zengin yeni üretilen motifler tarafından yönlendirildiğini göstermektedir. Dahası, tahmin puanları, bu motiflerin mutant proteini diğer hücre altı bölmelerine, özellikle de çekirdeğe yönlendirebileceğini düşündürmektedir. Bu mekanizmayı anlamak, CALR mutantı MPN hastaları için tedavi geliştirmek üzere kullanılabilecek potansiyel terapötik hedefler olarak belirli motifleri vurgulaması açısından çok önemlidir.
Özet (Çeviri)
Myeloproliferative neoplasms (MPNs) are clonal hematopoietic disorders marked by excessive production of mature myeloid cells. In a subset of patients, mutations in calreticulin (CALR) drive the disease by constitutive activation of the JAK/STAT pathway. All CALR mutations result in a +1 frameshift that generates a novel carboxy- terminal sequence enriched in basic residues and lacking the KDEL ER-retention signal. While CALR normally resides in the endoplasmic reticulum as a multifunctional chaperone, in MPNs mutant CALR is aberrantly secreted, however the precise mechanism underlying this process remains not fully understood. In this study, we aimed to investigate the secretion mechanism of CALR mutant to better understand its role in MPN development. To this end, we employed both in silico and wet lab analysis such as ELM and CELLO prediction tools, site directed mutagenesis and Western blotting techniques. Contrary to the current understanding suggesting that CALR mutant secretion is mainly caused by the loss of the KDEL retention signal, our results indicate that the secretion is largely driven by the newly generated motifs rich in arginine residues. Furthermore, prediction scores suggest that these motifs may also direct the mutant protein to other subcellular compartments, particularly the nucleus. Understanding this mechanism is crucial, as it highlights specific motifs as potential therapeutic targets that could be exploited to develop treatments for CALR-mutant MPN patients.
Benzer Tezler
- Cloning of The Laccase cDNAs from Pycnoporus sanguineus MUCL 38531, Expression in Pichia pastoris and Characterization of Recombinant Laccases
Pycnoporus sanguineus?tan Lakkaz cDNA?larının Klonlanması, Pichia pastoris?te Ekspresyonu ve Rekombinant Lakkazların Karakterizasyonu
GÜNSELİ KURT GÜR
Doktora
İngilizce
2010
Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYTEN YAZGAN KARATAŞ
- BIOINTERFACIAL CELL/PROTEIN–POLYMER INTERACTIONS INVESTIGATED BY QUARTZ CRYSTAL MICROBALANCE WITH DISSIPATION
Hücre/protein–polimer biyoarayüzündeki etkileşimlerin disipasyon izlemeli kuvars kristal mikroterazi ile incelenmesi
AYŞE BUSE ÖZDABAK SERT
Doktora
İngilizce
2023
Biyoteknolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ ABDULHALİM KILIÇ
- Absorption, luminescence, and scattering of single nano-objects
Başlık çevirisi yok
MUSTAFA YORULMAZ
Doktora
İngilizce
2013
Fizik ve Fizik MühendisliğiUnıversıteıt LeıdenPROF. DR. MICHEL ORRIT
DR. ALEXANDER GAIDUK
- Heterohalkalı tiyazolo tiyazol bileşiklerininsentezi ve spektroskopik özellikleri
Synthesis and spectroscopic properties of heterocyclic thiazolo thiazole compounds
HİKMET BURCU GÜNESER
- OFDM-based received waveform design and processing techniques to detect and classify radar targets for next generation integrated sensing and communication systems
Gelecek nesil bütünleşik algılama ve haberleşme sistemleri için radar hedeflerinin tespit ve sınıflandırmasına yönelik OFDM tabanlı dalgabiçimi tasarımı ve sinyal işleme teknikleri
SEYFETTİN MUHİBBULLAH ULUOCAK
Doktora
İngilizce
2026
Elektrik ve Elektronik Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiElektronik ve Haberleşme Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MESUT KARTAL
