Sıçanlarda kronik sosyal izolasyon stres modelinde pioglitazonun etkilerinin incelenmesi
Investigation of the effects of pioglitazone in a chronic social isolation stress model in rats
- Tez No: 984094
- Danışmanlar: PROF. DR. SEMİL SELCEN GÖÇMEZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: sosyal izolasyon, pioglitazon, PPAR-γ, nöroinflamasyon, vasküler fonksiyon, depresyon, anksiyete, social isolation, pioglitazone, PPAR-γ, neuroinflammation, vascular function, depression, anxiety
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Kocaeli Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmada, sütten kesilme sonrası juvenil dönemden itibaren uygulanan kronik sosyal izolasyon stresinin yetişkinlikte ortaya çıkan davranışsal, nörobiyolojik ve vasküler değişiklikler üzerindeki etkilerinin değerlendirilmesi ve pioglitazonun bu değişiklikler üzerindeki koruyucu etkilerinin PPAR-γ aracılı mekanizmalar açısından araştırılması amaçlanmıştır. Yöntem: Doğum sonrası 21. günde sütten kesilen Wistar albino erkek sıçanlar altı gruba ayrılmıştır: kontrol, kontrol + pioglitazon, sosyal izolasyon, sosyal izolasyon + pioglitazon, sosyal izolasyon + pioglitazon + GW-9662 ve sosyal izolasyon + imipramin. Sosyal izolasyon gruplarındaki sıçanlar, sekiz hafta boyunca bireysel kafeslerde barındırılmış; kontrol grupları ise sosyal barındırılmıştır. İlaç uygulamaları izolasyon protokolünün son 16 gününde başlatılmış ve davranış testleri boyunca sürdürülmüştür. Pioglitazon 30 mg/kg/gün dozunda oral gavaj yoluyla, GW-9662 1 mg/kg/gün dozunda pioglitazondan 30 dk önce intraperitonel olarak uygulanmıştır. İmipramin, 10 mg/kg/gün dozunda referans ilaç olarak kullanılmıştır. Davranışsal değerlendirmelerde; öğrenme ve bellek fonksiyonları pasif sakınma ve Morris su labirenti testleriyle, anksiyete-benzeri davranışlar yükseltilmiş artı labirent testiyle, depresyon-benzeri davranışlar zorlu yüzdürme ve sükroz tercih testleriyle, obsesif-kompulsif-benzeri davranışlar ise bilye gömme testiyle ölçülmüştür. Deneylerin sonunda sıçanlar anestezi altında sakrifiye edilerek prefrontal korteks, hipokampus ve torasik aorta dokuları moleküler ve histolojik analizler için toplanmıştır. TNF-α ve iNOS gen ekspresyon düzeyleri qRT-PCR yöntemiyle belirlenmiş; beyin dokularında BDNF düzeyleri ELİSA ve immunohistokimya ile, MDA düzeyleri spektrofotometrik yöntemle ölçülmüştür. Torasik aorta örneklerinde vasküler fonksiyonlar izole organ banyosu deneyleriyle, eNOS düzeyleri immunohistokimyasal yöntemle değerlendirilmiştir. Ayrıca, PPAR-γ'nın sosyal izolasyon stresindeki rolünü incelemek üzere, bu proteinin beyin ve vasküler dokulardaki ekspresyonu da immünohistokimyasal olarak analiz edilmiştir. Serum kortikosteron düzeyleri yarışmalı ELISA yöntemiyle ölçülmüştür. Bulgular: Juvenil dönemden itibaren kronik izolasyon stresine maruz bırakılan sıçanlarda yetişkinlik döneminde emosyonel ve uzamsal bellek bozuklukları, depresyon-, anksiyete- ve obsesif-kompulsif-benzeri davranış bozukluklarında artış ve vasküler fonksiyon bozuklukları gözlenmiştir. Bu davranışsal ve vasküler değişikliklere periferik ve santral TNF-α ve iNOS gen ekspresyonunda artış, MDA ve kortikosteron seviyelerinde yükselme ile BDNF, eNOS ve PPAR-γ seviyelerinde azalma eşlik etmiştir. Pioglitazon tedavisi, bu parametrelerde sosyal izolasyon stresinin yol açtığı bozulmaları düzelterek merkezi ve vasküler düzeyde koruyucu etkiler ortaya koymuştur. Bu etkilerin, hem PPAR-γ reseptörü aracılı hem de bu reseptörden bağımsız antiinflamatuvar etkileri üzerinden gerçekleştiği belirlenmiştir. Sonuç: Elde edilen bulgular, kronik sosyal izolasyon stresinin neden olduğu nöroinflamasyon ve oksidatif stres süreçlerinde PPAR-γ aktivasyonunun koruyucu rol oynadığını ortaya koymaktadır. PPAR-γ sinyalizasyonunun güçlendirilmesi, kronik sosyal stres kaynaklı nöroinflamasyon, nörogenez ve vasküler fonksiyon bozukluklarının tedavisinde umut verici bir tedavi hedefi olabilir.
Özet (Çeviri)
Objective: This study aimed to evaluate the effects of chronic social isolation stress, applied from the juvenile period following weaning, on behavioral, neurobiological, and vascular alterations in adulthood, and to investigate the protective effects of pioglitazone on these changes in relation to PPAR-γ–mediated mechanisms. Methods: Male Wistar albino rats, weaned on postnatal day 21, were randomly divided into six groups: control, control + pioglitazone, social isolation, social isolation + pioglitazone, social isolation + pioglitazone + GW-9662, and social isolation + imipramine. Rats in the social isolation groups were housed individually for eight weeks, whereas control groups were housed socially. Drug administrations were initiated during the last 16 days of the isolation protocol and continued throughout the behavioral tests. Pioglitazone was administered orally at a dose of 30 mg/kg/day by gavage, and GW-9662 was administered intraperitoneally at a dose of 1 mg/kg/day, 30 minutes before pioglitazone treatment. Imipramine was used as a reference drug at a dose of 10 mg/kg/day intraperitoneally. Behavioral assessments included evaluation of learning and memory functions using the passive avoidance and Morris water maze tests; anxiety-like behaviors using the elevated plus maze; depression-like behaviors using the forced swim and sucrose preference tests; and obsessive-compulsive-like behaviors using the marble burying test. At the end of the experiments, rats were sacrificed under anesthesia, and prefrontal cortex, hippocampus, and thoracic aorta tissues were collected for molecular and histological analyses. TNF-α and iNOS gene expression levels were determined by qRT-PCR. BDNF levels in brain tissues were evaluated by ELISA and immunohistochemistry, while MDA levels were measured spectrophotometrically. Vascular functions of thoracic aorta samples were evaluated through isolated organ bath experiments, and eNOS levels were determined immunohistochemically. Additionally, to examine the role of PPAR-γ in social isolation stress, its expression in brain and vascular tissues was analyzed immunohistochemically. Serum corticosterone levels were measured by competitive ELISA. Results: Rats exposed to chronic social isolation stress from the juvenile period exhibited emotional and spatial memory impairments, increased depression-, anxiety-, and obsessive-compulsive-like behaviors, as well as vascular dysfunctions in adulthood. These behavioral and vascular alterations were accompanied by increased peripheral and central TNF-α and iNOS gene expression, elevated MDA and corticosterone levels, and decreased BDNF, eNOS, and PPAR-γ levels. Pioglitazone treatment ameliorated the isolation-induced alterations in these parameters, indicating protective effects at both central and vascular levels. These effects were found to be mediated through both PPAR-γ receptor-dependent and receptor-independent anti-inflammatory mechanisms. Conclusion: The findings clearly indicate that activation of PPAR-γ exerts a protective role against neuroinflammation and oxidative stress induced by chronic social isolation stress. Enhancement of PPAR-γ signaling may represent a promising therapeutic target for treating neuroinflammation, impaired neurogenesis, and vascular dysfunctions associated with chronic social stress.
Benzer Tezler
- Sosyal stres ve fluoksetin kullanımının sıçan siyatik sinir hasarlanması modelinde sinir onarımına etkileri
Başlık çevirisi yok
ABDURRAHMAN ACAR
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
Ortopedi ve TravmatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
UZMAN OKTAY ADANIR
- Sosyal izolasyon stresi oluşturulmuş sıçanlarda egzersiz uygulamasının uzun dönemli güçlenme yanıtı üzerine etkisi
The effects of exercise application on long term potentiation response on social isolated rats
NERİMAN EZGİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
FizyolojiMersin ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ LEYLA ŞAHİN
- Sosyal izolasyon stresi oluşturulmuş sıçanlarda egzersizin öğrenme ve davranış üzerine etkisi
Effect of exercise on learning and behaviour on social isolated rats
ÖZGE SELİN ÇEVİK
Yüksek Lisans
Türkçe
2016
FizyolojiMersin ÜniversitesiFizyoloji Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. LEYLA ŞAHİN
- Sosyal izolasyona maruz bırakılan yavru sıçanlarda aerobik egzersiz uygulamasının yetişkinlik döneminde öğrenme bellek ve davranış üzerindeki etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of aerobic exercise application on learning , memory and behavior in adulthood in baby rats exposed to social isolation
RÜVEYDA AK
- Kronik sosyal izolasyona maruz kalan yaşlı dişi sıçanlarda oksitosinin anksiyete, kognitif fonksiyonlar ve beyindeki nörotrofik faktörler üzerine etkileri
Effects of oxytocin on anxiety, cognitive functions and neurotrophic factors in the brain in aged female rats exposed to chronic social isolation
HELİN DEMİRTAŞ