Geri Dön

Mikrosatellit instabiliteli hücre hatlarında Werner sendromu helikazı inaktivasyonunun moleküler etkileri ve nanopartikül bazlı tedavi yaklaşımları

Molecular effects of Werner syndrome helicase inactivation and nanoparticle-based therapeutic approaches in microsatellite-instable cell lines

PDF İndir

  1. Tez No: 985351
  2. Yazar: SAHRA ESMKHANI YOUVALARI
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NECAT VAKUR OLGAÇ, DOÇ. DR. HİLAL YAZICI
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Onkoloji, Genetik, Molecular Medicine, Oncology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Antikanser, Biyobelirteçler-farmakolojik, DNA onarım kalitesi, Metal nanopartiküller, Anticancer, Biomarkers-pharmacological, DNA repair quality, Metal nanoparticles
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Kanser Genetiği Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) kanserlerin Werner sendrom helikazına (WRN) gösterdiği özgün bağımlılık, hedefe yönelik tedaviler alanında umut vadeden bir yaklaşım olarak tanımlanmıştır. Bu tez kapsamında, WRN'in farmakolojik inhibisyonu ile amino asitle stabilize edilmiş seriyum oksit nanopartikül (ASP@CeNPs) temelli yaklaşımların, farklı MSI/MSS statüsündeki kolorektal kanser ve normal kolon hücre hatlarında oluşturduğu moleküler ve fenotipik yanıtlar karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Çalışmada, WRN farmakolojik inhibitör ajanı MIRA-1'in yanısıra, Michigan üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü tarafından sentez ve karakterize edilen aspartik asidin L-, D- ve rasemik (RC) izomerleriyle kaplanmış üç farklı CeNP formülasyonunun sitotoksisite profilleri değerlendirilmiş; ardından MIRA-1 ile RC-ASP@CeNPs'in kombine uygulaması (RACeMIR) test edilmiştir. Bu üç koşula ait RNA dizileme tabanlı transkriptomik analizler, tedaviye bağlı hücresel yeniden programlama süreçlerini ortaya koymak amacıyla gerçekleştirilmiştir. Bulgular, MSI-H hücrelerinde MIRA-1'e belirgin duyarlılık, hücre döngüsü ve mitotik kontrol genlerinde baskılanma ile DNA hasarı ve stres yanıt yollarında aktivasyon olduğunu göstermiştir. RC-ASP@CeNPs uygulaması ise kanser hücrelerinde seçici toksisite, oksidatif stres modülasyonu ve inflamatuvar imzanın baskılanması ile karakterizedir. RACeMIR kombinasyonu ise bir taraftan sağlıklı hücreleri korurken, diğer yandan kanser hücrelerinde tekli uygulamaya kıyasla daha yüksek sitotoksik etki sergilemiştir. Bu yaklaşım hücre döngüsü duraksaması, metabolik yeniden yapılanma ve immün yanıt yollarında derin değişiklikler oluşturarak WRN bağımlılığının farmakolojik olarak hedeflenmesi için sinerjistik bir strateji sunmaktadır.

Özet (Çeviri)

Microsatellite instability–high (MSI-H) cancers display a well-defined dependency on the Werner syndrome helicase (WRN), constituting a therapeutically exploitable molecular vulnerability. In this dissertation, the molecular and phenotypic consequences of pharmacological WRN inhibition and amino acid–stabilized cerium oxide nanoparticle (ASP@CeNPs)–based interventions were systematically compared across colorectal cancer cell lines with distinct MSI/MSS statuses, alongside normal colon epithelial controls. The cytotoxic profiles of the WRN inhibitor MIRA-1 and three cerium oxide nanoparticle formulations—each coated with the L-, D-, or racemic (RC) isomers of aspartic acid and synthesized and characterized by the Department of Chemical Engineering at the University of Michigan—were evaluated. Subsequently, the combined treatment with MIRA-1 and RC-ASP@CeNPs (RACeMIR) was assessed. To elucidate treatment-induced cellular reprogramming, comprehensive RNA sequencing–based transcriptomic analyses were conducted for all three experimental conditions. The results revealed marked sensitivity of MSI-H cells to MIRA-1, reflected by downregulation of cell-cycle and mitotic regulators accompanied by activation of DNA damage and stress-response pathways. RC-ASP@CeNPs exhibited selective cytotoxicity in cancer cells, driven by modulation of oxidative stress dynamics and suppression of pro-inflammatory transcriptional signatures. Notably, the RACeMIR combination preserved healthy cells while simultaneously exerting a significantly higher cytotoxic effect in cancer cells compared with single-agent treatment. This approach induces profound alterations in cell cycle arrest, metabolic reprogramming, and immune response–related pathways, collectively underscoring its synergistic potential for the therapeutic targeting of WRN dependency in MSI-H malignancies.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    996461

    Elucidating the impact of TACC3 on colorectal cancer tumorigenesis

    Kolorektal kanserinin farkli alt tiplerinde TACC3 gen/protein seviyelerinin tümör oluşumu üzerindeki etkilerinin belirlenmesi

    EKİN KİRAZ YAZAR

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    BiyoistatistikBaşkent Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ÖZGE AKBULUT ÇALIŞKAN

  2. Tez No

    1018915

    Molecular investigation of CHEK2 variants of unknown significance (VUS) found by genetic screening of breast and colorectal cancer patients and healthy individuals in Turkish population

    Türk popülasyonunda meme ve kolorektal kanser hastaları ile sağlıklı bireylerde genetik tarama ile saptanan klinik önemi bilinmeyen CHEK2 varyantlarının moleküler incelemesi

    NİSAN DENİZCE CAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    Biyoteknolojiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  3. Tez No

    534139

    Mutational spectrum of the Turkish hereditary breast and colon cancer patients

    Türkiye'deki kalıtsal meme ve kolon kanseri hastalarında mutasyon spektrumu

    ELİFNAZ ÇELİK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2018

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

  4. Tez No

    945226

    Yumuşak doku ve kemik sarkomlarında yeni nesil dizileme (NGS)'nin rolü

    The role of next-generation sequencing (NGS) in soft tissue and bone sarcomas

    YASEMİN GÜNDOĞDU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    İç HastalıklarıAcıbadem Mehmet Ali Aydınlar Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İBRAHİM YILDIZ

  5. Tez No

    937169

    Robotik prostatektomi materyallerinde yüksek dereceli prostat adenokarsinomlarında mikrosatellit instabilitesi (MSI) ve programlanmış ölüm ligandı-1 (PD-L1) ekspresyonunun histomorfolojik bulgularla ilişkisi

    Association of microsatellite instability (MSI) and programmed death ligand-1 (PD-L1) expression with histomorphological findings in high-grade prostate adenocarcinomas in robotic prostatectomy specimens

    ONUR ŞAHİN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    PatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    DR. İLKAY TOSUN

Geri Dön