Mikrosatellit instabiliteli hücre hatlarında Werner sendromu helikazı inaktivasyonunun moleküler etkileri ve nanopartikül bazlı tedavi yaklaşımları
Molecular effects of Werner syndrome helicase inactivation and nanoparticle-based therapeutic approaches in microsatellite-instable cell lines
- Tez No: 985351
- Danışmanlar: PROF. DR. NECAT VAKUR OLGAÇ, DOÇ. DR. HİLAL YAZICI
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Moleküler Tıp, Onkoloji, Genetik, Molecular Medicine, Oncology, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Antikanser, Biyobelirteçler-farmakolojik, DNA onarım kalitesi, Metal nanopartiküller, Anticancer, Biomarkers-pharmacological, DNA repair quality, Metal nanoparticles
- Yıl: 2025
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Temel Onkoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Genetiği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mikrosatellit instabilitesi yüksek (MSI-H) kanserlerin Werner sendrom helikazına (WRN) gösterdiği özgün bağımlılık, hedefe yönelik tedaviler alanında umut vadeden bir yaklaşım olarak tanımlanmıştır. Bu tez kapsamında, WRN'in farmakolojik inhibisyonu ile amino asitle stabilize edilmiş seriyum oksit nanopartikül (ASP@CeNPs) temelli yaklaşımların, farklı MSI/MSS statüsündeki kolorektal kanser ve normal kolon hücre hatlarında oluşturduğu moleküler ve fenotipik yanıtlar karşılaştırmalı olarak incelenmiştir. Çalışmada, WRN farmakolojik inhibitör ajanı MIRA-1'in yanısıra, Michigan üniversitesi Kimya Mühendisliği Bölümü tarafından sentez ve karakterize edilen aspartik asidin L-, D- ve rasemik (RC) izomerleriyle kaplanmış üç farklı CeNP formülasyonunun sitotoksisite profilleri değerlendirilmiş; ardından MIRA-1 ile RC-ASP@CeNPs'in kombine uygulaması (RACeMIR) test edilmiştir. Bu üç koşula ait RNA dizileme tabanlı transkriptomik analizler, tedaviye bağlı hücresel yeniden programlama süreçlerini ortaya koymak amacıyla gerçekleştirilmiştir. Bulgular, MSI-H hücrelerinde MIRA-1'e belirgin duyarlılık, hücre döngüsü ve mitotik kontrol genlerinde baskılanma ile DNA hasarı ve stres yanıt yollarında aktivasyon olduğunu göstermiştir. RC-ASP@CeNPs uygulaması ise kanser hücrelerinde seçici toksisite, oksidatif stres modülasyonu ve inflamatuvar imzanın baskılanması ile karakterizedir. RACeMIR kombinasyonu ise bir taraftan sağlıklı hücreleri korurken, diğer yandan kanser hücrelerinde tekli uygulamaya kıyasla daha yüksek sitotoksik etki sergilemiştir. Bu yaklaşım hücre döngüsü duraksaması, metabolik yeniden yapılanma ve immün yanıt yollarında derin değişiklikler oluşturarak WRN bağımlılığının farmakolojik olarak hedeflenmesi için sinerjistik bir strateji sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Microsatellite instability–high (MSI-H) cancers display a well-defined dependency on the Werner syndrome helicase (WRN), constituting a therapeutically exploitable molecular vulnerability. In this dissertation, the molecular and phenotypic consequences of pharmacological WRN inhibition and amino acid–stabilized cerium oxide nanoparticle (ASP@CeNPs)–based interventions were systematically compared across colorectal cancer cell lines with distinct MSI/MSS statuses, alongside normal colon epithelial controls. The cytotoxic profiles of the WRN inhibitor MIRA-1 and three cerium oxide nanoparticle formulations—each coated with the L-, D-, or racemic (RC) isomers of aspartic acid and synthesized and characterized by the Department of Chemical Engineering at the University of Michigan—were evaluated. Subsequently, the combined treatment with MIRA-1 and RC-ASP@CeNPs (RACeMIR) was assessed. To elucidate treatment-induced cellular reprogramming, comprehensive RNA sequencing–based transcriptomic analyses were conducted for all three experimental conditions. The results revealed marked sensitivity of MSI-H cells to MIRA-1, reflected by downregulation of cell-cycle and mitotic regulators accompanied by activation of DNA damage and stress-response pathways. RC-ASP@CeNPs exhibited selective cytotoxicity in cancer cells, driven by modulation of oxidative stress dynamics and suppression of pro-inflammatory transcriptional signatures. Notably, the RACeMIR combination preserved healthy cells while simultaneously exerting a significantly higher cytotoxic effect in cancer cells compared with single-agent treatment. This approach induces profound alterations in cell cycle arrest, metabolic reprogramming, and immune response–related pathways, collectively underscoring its synergistic potential for the therapeutic targeting of WRN dependency in MSI-H malignancies.
Benzer Tezler
- Alabalıkların kuyruk kaslarında motor sinir sonlarının morfolojik ve histoşimik özellikleri üzerinde araştırmalar
Başlık çevirisi yok
HATİCE ERDOST
- Derinin primer malign melanomlarında histoprognostik değerlendirme
Başlık çevirisi yok
AYŞE NUR AKYILDIZ
- Sporadik kolorektal kanserlerde mikrosatelit instabilite ve diğer genomik değişiklikler korelasyonu; P53, K-ras mutasyon analizi
Microsatellite instability, correlation with other genomic rearrangements of sporadical colorectal cancer; and P53, K-ras mutations analysis
KEMAL SAMİ KORKMAZ
- Melanositik nevüslerde ve malign melanomda olası genetik değişikliklerin ve mikrosatellit instabilitelerinin sitogenetik ve moleküler genetik yöntemlerle araştırılması
The Investigation of putative genetic alterations and microsatellite instabilities in melanocytic nevi and malignant melanoma by using cytogenetic and molecular genetic techniques
AYŞEN TEZEL
- Development of a non-radioactive diagnostic test for the detection of microsatellite instability in colorcctl cancer
Kolon kanserinde görülen mikrosatellite kararsızlığının incelenmesi için radyoaktif olmayan bir tanı testinin geliştirilmesi
KORKUT VATA
