Modified tau leads to neuronal and global ribosome dysfunction in C. elegans model of tauopathy
Modifiye tau, tauopati C. elegans modelinde nöronal ve global ribozom disfonksiyonuna yol açar
- Tez No: 988431
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DUSTİN UPDİKE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Moleküler Tıp, Biyoloji, Genetics, Molecular Medicine, Biology
- Anahtar Kelimeler: Merkez sinir sistemi hastalıkları, RNA bağlayıcı proteinler, Tau proteinleri, Central nervous system diseases, RNA binding proteins, Tau proteins
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Medızınısche Hochschule Hannover
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Alzheimer hastalığı (AD), erken dönemde hafıza oluşumu kaybı ve hareket bozukluğu ile karakterize edilen bir nörodejeneratif hastalıktır. Alzheimer hastalığının yaygınlığı, yaşlanan popülasyonlarda artmaktadır ve son 20 yılda, AD patofizyolojisinin unsurlarını hedefleyen neredeyse tüm klinik denemeler başarısız olmuş, bu da hastalığa ilişkin süreçler hakkındaki anlayışımızı sorgulamamıza neden olmuştur. ATN sınıflandırmasının yaygın kabulüyle, AD artık amiloid veya tau gibi erken tespit edilen biyobelirteçlerin varlığına dayanılarak teşhis edilmektedir. Aβ42 veya diğer amiloid türleri ile tau ve fosfo-tau türleri artık merkezi sinir sisteminde (CNS) ve kanda tespit edilebilmektedir. AD patofizyolojisindeki erken olaylara ilişkin vurgu ve anlayışta yaşanan göreceli değişim nedeniyle, tau proteininin rolüyle ilgilendik. Tau, kapsamlı post-translasyonel modifikasyonlara (PTM'ler) maruz kalan, doğası gereği düzensiz bir mikrotübül bağlayıcı proteindir. Tau'nun bazı PTM'lerinin, proteinin lokalizasyonunu değiştirdiği ve hafıza oluşumu için gerekli olan protein çevirisini bozduğu gösterilmiştir. Protein etkileşim çalışmaları, tau'nun sıklıkla ribozomal proteinlerin potansiyel bir etkileşim ortağı olarak tespit edildiğini gösterdiğinden, tau'nun aktif ribozomlarla doğrudan etkileşime girerek ribozomal disfonksiyona neden olduğunu ve bunun AD'de erken bir olay olduğunu varsaydık. Ayrıca, bu etkileşimin tau'nun PTM'lerine bağlı olduğunu hipotezledik. İnsan tau'sunu eksprese eden C. elegans modelini kullanarak, AD modeli olarak tau'nun yaşam süresi ve lokomosyon üzerindeki etkisini ölçtük. Test edilen C. elegans suşları, AD patolojisine neden olduğu düşünülen PTM'leri taklit etmek üzere tasarlanmış, floresan etiketli tau'nun tek kopya eklenmesiyle ifade edildi. Modifiye edilmiş puromisin testimizi (PMID: 35497499) kullanarak dokuya özgü çeviriyi ölçtüğümüzde, fosfomimik tau (T231E) ile nöronal çeviride önemli bir azalma olduğunu gösterdik. Bu mimetik suş, aynı zamanda medyan yaşam süresinde ve lokomosyonda önemli bir azalma gösterdi. Beklenmedik bir şekilde, tüm tau eksprese eden suşlarda, tüm solucan çevirisinde önemli bir azalma tespit ettik; bu, tau'nun muhtemelen nöronlardan diğer dokulara hücre dışı bir şekilde düzenleyici bir sinyal tetiklediğini öne sürmektedir. Floresan polisom profillemesi (PMID: 33659402) ile doğrudan tau-ribozom ilişkisini gösterme çabalarımız, doğrudan bir ilişki olmadığını göstermiştir. Bu sonuçlar birlikte, modifiye tau'nun neden olduğu ribozom disfonksiyonunun, AD'nin erken patolojisine neden olabileceğini öne sürmektedir. Protein makinelerinin işlev görmesi için yüksek bir dönüşüm gerektiren nöronlarda çeviriyi değerlendirmenin, hastalığın ilerleyişinde gerçekleşen bazı erken olayları anlamak için yeni bir yaklaşım olabileceğine inanıyoruz. Bu mekanizmadaki olası değişiklikler, bu nöronları gelen patolojik unsurlara karşı daha savunmasız hale getirebilir. Bu nöronlar, toplu ve yerel çeviri makinelerine dayandığından, tau gibi hastalığın patolojik bir özelliğinin ribozomal işlevi etkilemesi veya bozması, protein kalite kontrol sistemlerinin gelecekteki proteotoksik strese karşı tükenmesine yol açabilir. Düzensiz yapısı nedeniyle, tau proteininin çeşitli süreçleri bağladığı ve bozduğu bilinmektedir. Tau'nun mikrotübüllerden daha fazla ayrılmasına ve bu etkileşimler için uygun bir ortam yaratılmasına neden olan belirli PTM'lerin varlığı, tau patolojisinin arkasındaki itici güç olabilir. Tau proteininin çeşitli nörodejeneratif hastalıklarda rol oynadığı bilindiğinden, yabani tip tau'ya özgü mekanizmalar, diğer tauopatiler hakkındaki anlayışımızı geliştirebilir. Önceki kanıtlar ve sonuçlarımız temelinde, tau-ribozom ilişkisinin, çok eski bir sorunu ele almak için yeni bir yön olduğuna inanıyoruz.
Özet (Çeviri)
Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disease characterized by an early loss of memory formation and impaired movement. The prevalence of Alzheimer's disease is increasing in aging populations and in the last 20 years, almost all clinical trials that targeted the elements of AD pathophysiology have failed which prompts us to question our understanding of the disease related processes. With the widespread acceptance of ATN classification, AD is now diagnosed based on the presence of some of the early detected biomarkers such as amyloid or tau. Aβ42 or other amyloid species as well as tau and phospho-tau species can now be detected in CNS and blood. Given the relative shift in the field regarding emphasis and understanding of some of the early events in AD pathophysiology, we were interested in the role of tau. Tau is an intrinsically disordered microtubule binding protein subject to extensive post-translational modifications (PTMs). Some PTMs of tau have been shown to alter the localization of the protein and result in the disruption of protein translation; a process needed for memory formation. As protein interactome studies have indicated that tau is frequently detected as a potential interaction partner of ribosomal proteins, we hypothesized that tau is causing ribosomal dysfunction via direct interaction with active ribosomes as an early event in AD. Furthermore, we hypothesized that this interaction is dependent on tau's PTMs. We used C. elegans expressing human tau as a model for AD to measure its effect on lifespan and locomotion. The C. elegans strains tested expressed single copy insertion of fluorescently tagged tau engineered to mimic PTMs thought to be casual to AD pathology. With our modified puromycin assay (PMID: 35497499) to measure tissue specific translation, we showed that phosphomimic tau (T231E) led to a significant decrease in neuronal translation. This mimetic strain also showed a significant decrease in median lifespan and locomotion. Unexpectedly, in all tau expressing strains, we detected a significant decrease in whole worm translation suggesting that tau likely triggers a signal from the neurons to other tissues to regulate them cell non-autonomously. Our efforts to demonstrate direct tau-ribosome association via fluorescent polysome profiling (PMID: 33659402) have shown that there is no direct association. Together, these results suggest that ribosome dysfunction caused by modified tau could be causal to an early pathology of AD. We believe assessing translation in neurons that require a high turnover for their protein machinery to function could be a novel approach in terms of understanding some of the early events that are taking place as the disease progresses. Possible alterations into this mechanism might render these neurons more vulnerable to the incoming pathological elements. As these neurons rely on their bulk and local translation machinery, we believe a pathological hallmark of the disease such as tau interacting or possibly disrupting ribosomal function could result in an exhaustion of protein quality control systems to future proteotoxic stress. Due to its disordered structure, tau protein has been known to bind and disrupt various processes. The presence of specific PTMs that result in more disassociation of tau from microtubules and creating a favorable environment for these interactions to occur could be the driving force behind tau pathology. Since tau protein is implicated in several different neurodegenerative diseases, mechanisms that are specific to wild type tau could improve our understanding of other tauopathies. Based on the previous evidence and our results, we believe that tau-ribosome association is a new direction to tackling a very old problem.
Benzer Tezler
- Potansiyel anti-alzheimer heteroaromatik hidrazit-hidrazon türevi bileşikler üzerinde sentez ve biyoaktivite çalışmaları
Synthesis and bioactivity studies on potential anti-alzheimer heteroaromatic hydrazide-hydrazone derivatives
GÖZDE SAYAR
Doktora
Türkçe
2017
Eczacılık ve FarmakolojiEge ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VİLDAN ALPTÜZÜN
- Modeling dynein dynamics and its interactions with microtubules and microtubule-associated proteins using molecular dynamics simulations
Moleküler dinamik simülasyonları kullanarak dinein dinamiğinin ve mikrotübüller ve mikrotübül ilişkili proteinlerle etkileşimlerinin modellenmesi
MERT GÖLCÜK
Doktora
İngilizce
2024
Biyofizikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DOÇ. DR. MERT GÜR
- Cam fırını yan duvar refrakterinde oluşan korozyon ve sıcaklıkların sayısal olarak hesaplanması ve deneysel değerlerle karşılaştırılması
Başlık çevirisi yok
MAHMUT AYDIN
Doktora
Türkçe
1998
Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiEnerji Bilim Dalı
PROF. DR. E. TANER ÖZKAYNAK
- Çok amaçlı karar vermede yeni bir yöntem ve uygulaması
Application working on trade banking of a new multiple objective decision making method
A.COŞKUN DÜNDAR
Doktora
Türkçe
1995
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiPROF.DR. RAMAZAN EVREN
- Obstrüktif uyku apne sendromu tanısı alan obez hastalarda PAP tedavisinin serum iskemi modifiye albumin düzeyine etkisi
The effect of PAP treatment on serum ischemic modified albumin level in obese patients with obstructive sleep apnea syndrome
EBRU GAMZE AJUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
Göğüs HastalıklarıSağlık Bilimleri ÜniversitesiGöğüs Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET EMİN ERBAYCU