Skleroderma modelinde topikal lipozomal nintedanib etkisi
Effect of topical liposomal nintedanib in a scleroderma model
- Tez No: 990155
- Danışmanlar: PROF. DR. VEFA ASLI ERDEMİR
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Dermatoloji, Dermatology
- Anahtar Kelimeler: Hayvan deneyleri, Skleroderma-lokalize, Skleroderma-sistemik, Topikal tedavi, Animal experimentation, Scleroderma-localized, Scleroderma-systemic, Topical tretment
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Medeniyet Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Deri ve Zührevi Hastalıklar Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Dermal fibrozis; enflamatuvar süreçler, fibroblast aktivasyonu ve aşırı ekstrasellüler matriks birikiminin eş zamanlı ilerlediği karmaşık bir patolojidir. Özellikle lokalize skleroderma gibi cilde sınırlı klinik tablolarda etkili topikal tedavi seçeneklerinin bulunmayışı önemli bir klinik sorun teşkil etmektedir. Sistemik antifibrotik ajanların yan etki profilleri ve hedef dokuya ulaşım kısıtlılıkları nedeniyle son yıllarda bu ajanların topikal formülasyonlarının geliştirilmesine yönelik ilgi giderek artmıştır. Çoklu tirozin kinaz inhibitörü olan nintedanib; fibroblast-miyofibroblast dönüşümü, anjiyogenez ve enflamatuvar aracılar üzerinde etkili, güçlü bir moleküldür. Ancak klasik topikal uygulamalarda dermal penetrasyonunun sınırlı olduğu bilinmektedir. Bu nedenle, nintedanibin lipozomal taşıyıcı sistemler aracılığıyla deriye uygulanabilirliğinin değerlendirilmesi, yeni tedavi stratejileri açısından büyük önem taşımaktadır. Bu çalışmanın amacı, nintedanibin lipozomal topikal formülasyonunun bleomisin (BLM) ile indüklenen dermal fibrozis modelindeki biyolojik etkilerini hem erken (enflamatuvar) hem de geç (yerleşik fibrozis) tedavi protokolleri kapsamında incelemektir. Çalışmada BLM indüksiyonu ile dermal fibrozis modeli oluşturulmuş ve toplam 30 adet dişi BALB/c (Bagg Albino) ırkı fare rastgele 5 gruba (n=6/grup) ayrılmıştır. Bu gruplar; SF (serum fizyolojik) Kontrol, BLM Kontrol, Taşıyıcı Kontrol (BLM+ boş lipozom), Tedavi-1 (erken tedavi) ve Tedavi-2 (geç tedavi) şeklinde belirlenmiştir. Tedavinin etkinliği; histopatolojik skorlama, immünohistokimyasal belirteçler, ELİSA ile sitokin düzeyleri, hücre canlılığı ve fibroblast migrasyon testleri ile Franz difüzyon analizleri ile değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgulara göre; BLM Kontrol grubunda, SF Kontrol grubuna kıyasla dermal kalınlık (p=0.006), fibrozis (p=0.001) ve enflamasyon skorunda (p=0.001) istatistiksel olarak anlamlı artış saptanmıştır. Lipozomal nintedanib uygulanan Tedavi-1 ve Tedavi-2 gruplarında ise BLM Kontrol grubuna kıyasla dermal kalınlık ve fibrozis skoru anlamlı düzeyde (p<0.05) azalmıştır. Yapılan immünohistokimyasal analizlerde; ana fibrotik yolak olan dönüştürücü büyüme faktörü-beta 1 (TGF-β1) / mothers against decapentaplegic homolog 3 (SMAD3) aktivitesini yansıtan TGF-β1, Kolajen-3 ve SMAD3 düzeylerinin her iki tedavi grubunda istatistiksel olarak anlamlı düzeyde (p<0.05) baskılandığı belirlenmiştir. Ayrıca tedavi gruplarında proenflamatuvar sitokinlerden interlökin-1 beta (IL-1β), interlökin-6 (IL-6), tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) ve TGF-β1 düzeylerinde anlamlı düşüş (p=0.004) kaydedilirken, antienflamatuvar IL-10 düzeylerinde tedavi gruplarında anlamlı artış (p=0.004) gözlenmiştir. İn vitro modellerde gözlenen fibroblast migrasyon inhibisyonu ve Franz difüzyon analizlerinde saptanan başarılı geçiş profili, lipozomal taşıyıcı sistemin dermal biyoyararlanımı artırdığını ortaya koymuştur. Erken ve geç tedavi gruplarında gözlenen benzer iyileşme düzeyleri, geliştirilen formülasyonun hem aktif enflamatuvar dönemde hem de yerleşik fibrotik fazda etkili olabileceğini düşündürmektedir. Sonuç olarak, lipozomal topikal nintedanib, dermal fibrozisin temel hücresel ve moleküler süreçlerini çok yönlü biçimde baskılayabilen bir ajan olarak değerlendirilmiş ve topikal antifibrotik yaklaşımlara yönelik literatüre önemli bir katkı sağlamıştır. Bu bulguların klinik uygulamaya aktarılabilmesi için farklı doz aralıklarının, alternatif nanotaşıyıcı yapıların ve uzun dönem güvenlilik verilerinin değerlendirildiği ileri preklinik çalışmalara ihtiyaç duyulmaktadır.
Özet (Çeviri)
Dermal fibrosis is a complex pathology in which inflammatory processes, fibroblast activation, and excessive extracellular matrix accumulation progress simultaneously. The lack of effective topical treatment options, especially in clinical presentations limited to the skin such as localized scleroderma, constitutes a significant clinical problem. Due to the side effect profiles of systemic antifibrotic agents and their limitations in reaching the target tissue, there has been increasing interest in the development of topical formulations of these agents in recent years. Nintedanib, a multiple tyrosine kinase inhibitor, is a potent molecule effective on fibroblast-myofibroblast transformation, angiogenesis, and inflammatory mediators. However, it is known that its dermal penetration is limited in classical topical applications. Therefore, evaluating the applicability of nintedanib to the skin via liposomal carrier systems is of great importance for new treatment strategies. The aim of this study is to examine the biological effects of the liposomal topical formulation of nintedanib in a bleomycin (BLM)-induced dermal fibrosis model within the scope of both early (inflammatory) and late (established fibrosis) treatment protocols. In the study, a dermal fibrosis model was established via BLM induction, and a total of 30 female BALB/c (Bagg Albino) mice were randomly divided into 5 groups (n=6/group). These groups were determined as; Salin Control, BLM Control, Vehicle Control (BLM+ empty liposome), Treatment-1 (early treatment), and Treatment-2 (late treatment). The efficacy of the treatment was evaluated using histopathological scoring, immunohistochemical markers, cytokine levels via ELISA, cell viability, fibroblast migration tests, and Franz diffusion analyses. According to the findings obtained; a statistically significant increase was detected in dermal thickness (p=0.006), fibrosis (p=0.001), and inflammation scores (p=0.001) in the BLM Control-1 group compared to the Saline Control group. In the Treatment-1 and Treatment-2 groups treated with liposomal nintedanib, dermal thickness and fibrosis scores decreased significantly (p<0.05) compared to the Control-1 group. In the immunohistochemical analyses performed; it was determined that the levels of TGF-β1, Collagen-3, and SMAD3, which reflect the activity of the transforming growth factor-beta 1 (TGF-β1) / mothers against decapentaplegic homolog 3 (SMAD3) pathway (the main fibrotic pathway), were significantly suppressed (p<0.05) in both treatment groups. Furthermore, while a significant decrease (p=0.004) was recorded in the levels of proinflammatory cytokines interleukin-1 beta (IL-1β), interleukin-6 (IL-6), tumor necrosis factor-alpha (TNF-α), and TGF-β1 in the treatment groups, a significant increase (p=0.004) was observed in anti-inflammatory IL-10 levels in the treatment groups. The fibroblast migration inhibition observed in in vitro models and the successful permeation profile detected in Franz diffusion analyses revealed that the liposomal carrier system increased dermal bioavailability. The similar improvement levels observed in the early and late treatment groups suggest that the developed formulation may be effective in both the active inflammatory period and the established fibrotic phase. In conclusion, liposomal topical nintedanib was evaluated as an agent capable of suppressing the fundamental cellular and molecular processes of dermal fibrosis in a versatile manner and has made a significant contribution to the literature regarding topical antifibrotic approaches. Advanced preclinical studies evaluating different dose ranges, alternative nanocarrier structures, and long-term safety data are needed to translate these findings into clinical practice.
Benzer Tezler
- Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde rituksimab tedavisinin etkinliği
Effectiveness of rituximab treatment in Bleomycin-induced experimental scleroderma
YAVUZ DİK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
RomatolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SÜLEYMAN SERDAR KOCA
- Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde ghrelin tedavisinin etkinliği
Effectiveness of ghrelin treatment in Bleomycin-induced experimental scleroderma
MURAT SARIKAYA
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2010
RomatolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET IŞIK
- Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde proteazom inhibisyonunun tedavi edici rolü
The therapeutic role of proteasome inhibition in bleomycin induced experimental scleroderma
SÜLEYMAN SERDAR KOCA
Tıpta Yan Dal Uzmanlık
Türkçe
2010
RomatolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET IŞIK
- Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde labatinib tedavisinin etkinliği
Effectiveness of lapatinib treatment on bleomycin induced experimental scleroderma model
BERÇEM AFŞAR KARATEPE
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
RomatolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜLEYMAN SERDAR KOCA
- Bleomisin ile oluşturulmuş deneysel skleroderma modelinde oktreotid tedavisinin etkinliği
Efficacy of octreotide treatment on bleomycin induced experimental scleroderma model
SİBEL OYUCU ORHAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
RomatolojiFırat Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SÜLEYMAN SERDAR KOCA