Uncovering the Molecular Mechanisms and Therapeutic Vulnerabilities of t(6;9)-driven Acute Myeloid Leukaemia
t(6;9)-Translokasyonlu Akut Miyeloid Löseminin Moleküler Mekanizmalarının ve Terapötik Hassasiyetlerinin Açığa Çıkarılması
- Tez No: 992677
- Danışmanlar: DR. KEVIN ROUAULT-PIERRE
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Onkoloji, Hematoloji, Moleküler Tıp, Oncology, Hematology, Molecular Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Queen Mary Unıversıty Of London
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Genetik ve Moleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Kanser Genetiği Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
t(6;9)(p22.3;q34.1) translokasyonu sonucu oluşan DEK::NUP214 füzyon proteini, Dünya Sağlık Örgütü tarafından ayrı bir hastalık alt grubu olarak sınıflandırılan, daha genç yaş grubundaki akut miyeloid lösemi (AML) hastalarında tanımlanan özgün bir moleküler alt tipi temsil etmektedir. DEK, gen düzenlenmesi de dahil olmak üzere çok işlevli rollere sahip nükleer bir faktör iken, füzyon ortağı olan NUP214, XPO1 gibi taşıyıcı reseptörlerle etkileşerek nükleer ihracat süreçlerinde kritik bir rol oynamaktadır. Ancak DEK::NUP214 füzyonunun lösemogenezdeki kesin mekanizması bugüne kadar tam olarak aydınlatılamamıştır. Bu çalışmada, 57 primer AML örneği üzerinde gerçekleştirilen kapsamlı bir çoklu-omik analiz (tüm genom dizileme, hedeflenmiş dizileme, transkriptomik analizler ve 500'den fazla bileşiği içeren ilaç taramaları) ile t(6;9)-pozitif olguların XPO1 inhibitörlerine (Selinexor ve Eltanexor) seçici bir yanıt gösterdiği ve bu olguların, lösemi patogenezinde önemli rol oynayan FOXC1 ve HOX genlerinin aşırı ekspresyonu ile karakterize özgün bir transkriptomik imzaya sahip olduğu ortaya konmuştur. CUT&RUN deneyleri, DEK::NUP214 füzyon proteininin FOXC1 ve HOXA/B gen kümelerinin promotör bölgelerine doğrudan bağlandığını göstermiştir. Dikkat çekici olarak, XPO1 inhibisyonu sonrası bu genlerin ekspresyonunun ve DEK::NUP214'nin düzenleyici bölgelere bağlanmasının yalnızca t(6;9)-pozitif hücrelerde belirgin şekilde azaldığı gözlenmiştir. Sonuç olarak bu çalışma, DEK::NUP214 füzyon proteininin XPO1-bağımlı bir transkripsiyonel aktivatör olarak löseminin temel sürücü genlerini düzenlediğini ortaya koymakta ve XPO1 inhibitörlerinin bu hasta alt grubunda terapötik potansiyelini destekleyen güçlü bir moleküler gerekçe sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
The t(6;9)(p22.3;q34.1) translocation/DEK::NUP214 fusion protein defines a distinct subgroup of younger AML patients classified as a separate disease entity by the World Health Organization. DEK is a nuclear factor with multifunctional roles, including gene regulation, while its fusion partner, NUP214, plays a pivotal role in nuclear export by interacting with transport receptors such as XPO1. However, the precise mechanism by which DEK::NUP214 drives leukaemia remains unclear. A comprehensive multi-omics comparison of 57 AML primary samples (including whole genome sequencing, targeted sequencing, transcriptomics and drug screening with > 500 compounds) revealed that t(6;9) cases display a selective response to XPO1 inhibitors (Selinexor & Eltanexor) and a distinct transcriptomic signature characterised by the overexpression of FOXC1 and HOX genes that are key leukaemia mediators. CUT&RUN experiments demonstrated the direct binding of DEK::NUP214 to the promoters of FOXC1 and HOXA/B clusters. Strikingly, the expression of these genes and the binding of DEK::NUP214 to their regulatory regions were selectively reduced upon XPO1 inhibition in t(6;9) cells. Altogether, these results identified a novel function of DEK::NUP214 as an XPO1-dependent transcriptional activator of key leukaemia drivers and provide a rationale to explore the use of XPO1 inhibitors in this patient population.
Benzer Tezler
- Investigation of WNT/β-catenin signalling at the plasma membrane in health and disease
Sağlıkta ve hastalıkta plazma membranında WNT/β-katenin sinyal iletiminin araştırılması
A. YAĞMUR AZBAZDAR
Doktora
İngilizce
2022
BiyokimyaDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HATİCE GÜNEŞ ÖZHAN
DR. ERDİNÇ SEZGİN
- Profiling the interactome of stk10 by using proximity-based biotinylation
Stk10 ile etkileşen proteinlerin proksimite temelli biyotinleme ile profillenmesi
YAĞMUR ÖYKÜ CARUS
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
Genetikİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
Assist. Prof. ONUR ÇİZMECİOĞLU
- Peyronie hastalığına sahip olgularda tüm ekzom dizileme (TED) ile genetik etiyopatogenezin araştırılması
Investigation of genetic etiopathogenesis in patients with peyronie's disease by whole exome sequencing (TED)
MEHMET GÜRCAN
- Non-obstrüktif azoospermi olgularının sertoli hücrelerinde mitokondriyal dinamiğin incelenmesi
Investigation of mitochondrial dynamics in sertoli cells of nonobstructive azoospermia cases
NAZILA FARHANGZAD
- Investigating the role of Sacsin in glial intermediate filament organization and inflammatory signaling during early zebrafish (Danio Rerio) development
Sacsin'in glial ara filament organizasyonu ve inflamatuar sinyal yolağındaki rolünün erken dönem zebrafish gelişiminde araştırılması
NACİYE BOZKURT
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
Nörolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiNörobilim Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MICHELLE MARIE ADAMS
