Multipl skleroz tedavisine yönelik sobetirome yüklü nazal nanotaşıyıcıların geliştirilmesi ve in vitro nörodejenerasyon modelinde değerlendirilmesi
Development of sobetirome-loaded nasal nanocarriers for the treatment of multiple sclerosis and evaluation in an in vitro neurodegeneration model
- Tez No: 996635
- Danışmanlar: PROF. DR. RABİA ÇAKIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Bioengineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Multipl skleroz (MS), otoimmün kökenli, inflamatuar ve nörodejeneratif bir hastalık olup merkezi sinir sisteminde oligodendrositlerin ve miyelin kılıfların hasarıyla karakterizedir. Demiyelinizasyon sonucunda sinir iletimi bozulmakta ve ilerleyici nörodejenerasyon gelişmektedir. Dünya genelinde milyonlarca bireyi etkileyen MS, özellikle 20–50 yaş aralığında daha sık görülmekte ve yaşam kalitesi üzerinde ciddi olumsuz etkilere yol açmaktadır. Günümüzde MS tedavisinde kullanılan ilaçlar çoğunlukla bağışıklık sistemini hedef almakta ve hastalığın seyrini yavaşlatmaya yöneliktir. Ancak bu tedaviler sınırlı etkinlik, yan etkiler ve tedaviye direnç gelişimi nedeniyle yeterli sonuçlar sağlayamamaktadır. Bunun yanı sıra, terapötik ajanların kan-beyin bariyerini (KBB) geçememesi, merkezi sinir sistemine etkin ilaç iletimini önemli ölçüde kısıtlamaktadır. Sobetirome, miyelin onarımını desteklediği bilinen tiromimetik bir molekül olup MS tedavisinde potansiyel taşımaktadır. Ancak KBB'den geçişinin sınırlı olması, klinik kullanımını kısıtlayan temel bir faktördür. Bu nedenle, Sobetirome'un biyoyararlanımını ve hedef dokuya ulaşımını artıracak yenilikçi taşıyıcı sistemlere ihtiyaç duyulmaktadır. Bu amaçla intranazal ilaç uygulama yöntemi ön plana çıkmaktadır. Nazal mukozanın geniş yüzey alanı, zengin damar yapısı ve beyne anatomik yakınlığı, ilaçların doğrudan merkezi sinir sistemine iletilmesine olanak tanımaktadır. Bu sistemlerin etkinliğini artırmak için mukoadezif nanopartikül temelli taşıyıcılar tercih edilmektedir. Kitosan, biyouyumlu yapısı ve mukozaya tutunma özelliği sayesinde bu alanda öne çıkan bir polimerdir. Bu bilgiler ışığında gerçekleştirilen tez çalışmasında nörodejenerasyon, nazal mukoza ve KBB modellemeleri yapılmış; MS tedavisinde potansiyel taşıyan Sobetirome'un kitosan bazlı nanopartiküller içerisinde enkapsüle edilerek intranazal yolla uygulanması hedeflenmiştir. SH-SY5Y hücre hattında in vitro nörodejenerasyon modeli oluşturulmuş, Caco-2 hücre hattı kullanılarak nazal ve KBB geçirgenliği değerlendirilmiştir. Geliştirilen nanopartiküllerin ortalama boyutu 137,7 nm, polidispersite indeksi 0,1 ve zeta potansiyeli +21 mV olarak belirlenmiş; FTIR analizleri başarılı enkapsülasyonu doğrulamıştır. Enkapsülasyon ve yükleme verimlilikleri sırasıyla %91,2 ve %65,15 olarak saptanmış, 32 saat sonunda %73,39 oranında kontrollü salım gözlenmiştir. Hücresel analizler, Sobetirome yüklü nanopartiküllerin serbest forma kıyasla hücre canlılığı, nöroprotektif ve rejeneratif etkileri artırdığını göstermiştir. Sonuç olarak, geliştirilen Sobetirome yüklü kitosan nanopartiküller, nazal yolla uygulanabilirliği ve nörodejeneratif hastalıklarda potansiyel tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilirliği açısından umut vaat etmektedir.
Özet (Çeviri)
Multiple sclerosis (MS) is an autoimmune, inflammatory, and neurodegenerative disease characterized by damage to oligodendrocytes and myelin sheaths in the central nervous system. As a result of demyelination, neural signal transmission is impaired and progressive neurodegeneration develops. MS affects millions of individuals worldwide, is more prevalent in the 20–50 age group, and leads to significant negative impacts on quality of life. Currently, therapeutic agents used in MS treatment primarily target the immune system and aim to slow disease progression. However, these treatments fail to provide sufficient efficacy due to limited effectiveness, adverse effects, and the development of treatment resistance. In addition, the inability of many therapeutic agents to cross the blood–brain barrier (BBB) significantly restricts effective drug delivery to the central nervous system. Sobetirome is a thyromimetic molecule known to support myelin repair and holds potential for the treatment of MS. Nevertheless, its limited ability to cross the BBB represents a major limitation for clinical application. Therefore, innovative drug delivery systems are required to enhance the bioavailability of Sobetirome and improve its targeting of the central nervous system. In this context, the intranasal drug delivery route has emerged as a promising approach. The large surface area of the nasal mucosa, rich vascularization, and close anatomical proximity to the brain enable direct transport of drugs to the central nervous system. To enhance the efficiency of these systems, mucoadhesive nanoparticle-based carriers are preferred. Chitosan is a prominent polymer in this field due to its biocompatibility and strong mucoadhesive properties. In light of these considerations, this thesis aimed to model neurodegeneration, nasal mucosa, and the BBB, and to encapsulate Sobetirome—an MS-relevant therapeutic candidate—within chitosan-based nanoparticles for intranasal administration. An in vitro neurodegeneration model was established using the SH-SY5Y cell line, while nasal and BBB permeability were evaluated using the Caco-2 cell line. The developed nanoparticles exhibited an average particle size of 137.7 nm, a low polydispersity index (0.1), and a zeta potential of +21 mV. FTIR analysis confirmed successful drug encapsulation. Encapsulation and loading efficiencies were determined as 91.2% and 65.15%, respectively, and in vitro release studies demonstrated a controlled release profile, with 73.39% of Sobetirome released after 32 hours. Cellular assays indicated that Sobetirome-loaded nanoparticles significantly enhanced cell viability, as well as neuroprotective and regenerative effects, compared to free Sobetirome. In conclusion, the developed Sobetirome-loaded chitosan nanoparticles show promise as a potential intranasal therapeutic strategy for neurodegenerative diseases.
Benzer Tezler
- Multipl skleroz tedavisine yönelik fingolimod yüklü aljinat nanopartiküllerinin oluşturulması ve membran hasarına karşı etkinliğinin incelenmesi
Design of fingolimod-loaded alginate nanoparticles for multiple sclerosis treatment and investigation of its effectiveness against membrane damage
BUSE PENÇECİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyoteknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RABİA ÇAKIR KOÇ
- Multipl Skleroz tedavisine yönelik beyne hedeflendirilmiş biyomimetik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin QbD yaklaşımıyla geliştirilmesi ve İn Vivo etkinliğinin değerlendirilmesi
Development of biomimetic nanoparticulate drug delivery systems targeted to the brain for the treatment of multiple sclerosis with the QbD approach and evaluation of their In Vivo efficacy
ÖZLEM ÖZCEYLAN
Doktora
Türkçe
2025
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZERRİN SEZGİN BAYINDIR
- Multıple skleroz hastalığının tedavisine yönelik yeni önder bileşiklerin geliştirilmesi
Development of new leader compounds for the treatment of multiple sclerosis
BİRSEN HUYLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiRecep Tayyip Erdoğan Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖZDE YALÇIN ÖZKAT
- Multipl skleroz hastalarında bilgisayar destekli kognitif rehabilitasyonun etkilerinin değerlendirilmesi: Randomize kontrollü çalışma
Investigation of the effects of computer assisted cognitive rehabilitation in multiple sclerosis patients: A randomized-controlled study
BEYZA ÇİFTÇİ KAVAKLIOĞLU
- Multıpl skleroz hastalarında bazal çekirdeklerin hacimlerinin değerlendirilmesi ve üç boyutlu görselleştirilmesi
Evaluation of basal nuclei volumes and three-dimensional visualization in multiple sclerosis patients
FATMA NUR TÜRKOĞLU