Implications of mitochondrial DNA alterations in brain disorders
Beyin hastalıklarında mitokondriyal DNA değişikliklerinin yansımaları
- Tez No: 997750
- Danışmanlar: DR. LOURDES MARTORELL BONET
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Psikiyatri, Genetik, Tıbbi Biyoloji, Psychiatry, Genetics, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Beyin hastalıkları, DNA dizileme, Dizi analizi-DNA, Mitokondriyal DNA, Nörogelişimsel bozukluklar, Otistik bozukluklar, Psikiyatrik hastalıklar, Yeni nesil dizileme, Zihinsel engelliler, Brain diseases, DNA sequencing, Sequence analysis-DNA, Mitochondrial DNA, Neurodevelopmental disorders, Autistic disorder, Psychiatric sickness, High throughput sequencing, Mentally retardation
- Yıl: 2024
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Unıversıdad de Rovıra I Vırgılı
- Enstitü: Yurtdışı Enstitü
- Ana Bilim Dalı: Psikiyatri Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mitokondriyal disfonksiyonun beyin hastalıklarında rol oynayabileceğine ve mitokondriyal DNA'daki (mtDNA) değişikliklerin bu süreçte etkili olabileceğine dair kanıtlar giderek artmaktadır. Bu tezin amacı, beyin hastalıklarında mtDNA değişikliklerini tanımlamak ve bu değişikliklerin hastalık ve kontrol grupları arasındaki görülme farklılıklarını incelemektir. Öncelikle, bugüne kadar ölüm sonrası (postmortem) insan beyninde raporlanan mtDNA değişikliklerine ilişkin sistematik bir derleme sunulmuştur. Ardından, zihinsel yetersizlik (ID) ve eş tanılı otizm spektrum bozukluğu (ID-ASD) bulunan hastalar ile sağlıklı kontrollerin (HC) kan örneklerinde ve şizofreni (SZ) hastaları ile HC'den elde edilen postmortem beyin dokusunda mtDNA değişiklikleri incelenmiştir. MtDNA değişiklikleri esas olarak mitokondriyal hastalıkları (MitD), nörolojik hastalıkları (NeuD), psikiyatrik hastalıkları (PsyD) olan bireylerde ve yaşlanma sürecinde çalışılmıştır. Bulgularımız, MitD'de görülen patojenik tek nükleotid varyantlarının (pSNV) farklı beyin bölgelerinde değişen heteroplazmi düzeyleri gösterdiğini, ancak NeuD, PsyD ve yaşlanmada daha az yaygın olduğunu ortaya koymuştur. Düşük mtDNA kopya sayısı (mtDNA-CN) bazı istisnalar dışında NeuD ile ilişkili bulunmuştur. Buna ek olarak, mtDNA delesyonları tüm hastalık gruplarında ve yaşlanma durumunda saptanmış, beyin örneklerinde heteroplazmi yüzdesi kan örneklerinden daha yüksek bulunmuştur. Kan örneklerinde, ID'li hastalarda, HC'ye kıyasla düşük heteroplazmi düzeylerinde (%1.1–6.7) daha fazla mtDNA yeniden düzenlenmesi saptanmıştır; bu da söz konusu değişikliklerin beyinde daha yüksek heteroplazmi düzeylerinde bulunabileceğini düşündürmektedir. SZ hastalarına ait postmortem dokularda, HC'ye kıyasla anlamlı derecede daha fazla delesyon ve olası patojenik SNV bildirilmiştir. Ayrıca, bir SZ hastasında MitD ile ilişkili m.3243 A>G varyantı %32.2 gibi yüksek bir heteroplazmi düzeyiyle saptanmıştır. Tüm bu bulgular, mtDNA değişikliklerinin beyin hastalıklarının patofizyolojisine olası katkısına ilişkin ek kanıtlar sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
There is increasing evidence that mitochondrial dysfunction may be involved in brain disorders and that changes in mitochondrial DNA may play a role. The aim of this thesis was to identify mtDNA alterations in brain disorders and investigate the differences in the occurrence of these alterations between disease and control populations. Firstly, a systematic review of reported mtDNA alterations in the post-mortem human brain was presented. We then investigated, mtDNA changes in blood samples from patients with intellectual disability (ID) and ID with comorbid autism spectrum disorders (ID-ASD) and healthy controls (HC), and in post-mortem brain tissue from patients with schizophrenia (SZ) and HC. MtDNA alterations have been mainly studied in individuals with mitochondrial disorders (MitD), neurological disorders (NeuD), psychiatric disorders (PsyD), and ageing. We reported that pathogenic single nucleotide variants (pSNVs) present in MitD show different levels of heteroplasmy between brain regions, while being less common in NeuD, PsyD, and ageing. Lower mtDNA copy number (mtDNA-CN) was mainly associated with NeuD, with some exceptions. In addition, mtDNA deletions were found in all disease groups and in ageing, with higher percentages of heteroplasmy in brain than blood samples. In blood samples, patients with ID had more mtDNA rearrangements with low levels of heteroplasmy (1.1-6.7%) compared to HC, suggesting that these alterations may be present with higher levels of heteroplasmy in the brain. In postmortem tissue from SZ patients and HC, we reported a significantly higher number of deletions and likely pathogenic SNV in SZ compared to HC. In addition, a SZ patients had the MitD-associated variant, m.3243 A>G, with a high heteroplasmy level of 32.2%. Taking together, these findings provide additional evidence for the potential involvement of mtDNA alterations in the pathophysiology of brain disorders
Benzer Tezler
- Genel hastanelerde yenileme ve büyümeye bağlı değişmelerin bina programına etkileri
The Effects of growth and changes on the formulation of programme of requirements in general hospital
NİLÜFER (TEZEL) AKINCITÜRK
- Lise öğrencilerinin içsel ya da dışsal denetimli oluşlarını etkileyen etmenler
Başlık çevirisi yok
BİNNUR YEŞİLYAPRAK
- Relationships within the families in D.H. Lawrence's Sons and Lovers, The Rainbow, Women in Love
Başlık çevirisi yok
ZERRİN EREN
