Methotrexate ile indüklenmiş karaciğer toksisitesinde riboflavinin koruyucu etkisi; PGC-1 alfa sinyalizasyonu
Protective effect of riboflavin in methotrexate-induced liver toxicity; PGC-1 alpha signaling
- Tez No: 1000845
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ATİLA ALTUNTAŞ
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: İç Hastalıkları, Internal diseases
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Süleyman Demirel Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Metotreksat (MTX), çeşitli maligniteler ve otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın kullanılan bir ajandır; ancak hepatotoksisite önemli doz kısıtlayıcı yan etkilerinden biridir. MTX'in oluşturduğu oksidatif stres, inflamasyon, apoptoz ve antioksidan savunma sistemindeki bozulmalar karaciğer hasarında temel mekanizmalardır. Çalışmamızda riboflavinin (RF) MTX ile indüklenen karaciğer hasarı üzerindeki biyokimyasal, histopatolojik, immünohistokimyasal ve genetik etkilerini; özellikle Nrf2, HO-1, AMPK ve PGC-1α sinyal yolakları üzerindeki düzenleyici rolünü incelemeyi amaçladık. Materyal ve Metod: Süleyman Demirel Üniversitesi Deney Hayvanları Laboratuvarından temin edilen 32 adet yetişkin erkek Wistar albino rat rastgele olarak dört gruba ayrıldı: Kontrol, MTX, MTX+RF ve RF. MTX grubuna deneyin 2. günü 20 mg/kg MTX intraperitoneal olarak uygulandı. RF verilen gruplara 7 gün boyunca 1 ml 100 mg/kg riboflavin peroral olarak verildi. Serum AST–ALT düzeyleri spektrofotometrik yöntemle, doku TAS–TOS–OSİ düzeyleri Rel Assay kitleri ile değerlendirildi. Karaciğer dokuları histopatolojik olarak incelendi; TNF-α ve kaspaz-3 ekspresyonları immünohistokimyasal yöntemlerle değerlendirildi. AMPK, Nrf2, PGC-1α ve HO-1 gen ekspresyonları PCR yöntemiyle analiz edildi. Bulgular: MTX uygulanan ratlarda AST düzeyleri anlamlı şekilde artmış, TAS düzeyleri azalmıştır. Histopatolojik değerlendirmede hiperemi, hemoraji, inflamasyon ve nekroz skorları en yüksek MTX grubunda saptanmıştır. İmmünohistokimyasal incelemede MTX grubunda TNF-α ve kaspaz-3 ekspresyonları belirgin düzeyde artmıştır. MTX, gen ekspresyon düzeylerinde Nrf2, HO-1, AMPK ve PGC-1α'yı anlamlı şekilde düşürmüştür. RF tedavisi ile AST düzeyleri gerilemiş, histopatolojik hasar belirgin şekilde azalmış ve TNF-α ile kaspaz-3 ekspresyonları düşmüştür. Genetik analizlerde RF'nin Nrf2 ve PGC-1α ekspresyonlarında anlamlı artış sağladığı, HO-1 düzeylerinde iyileşme oluşturduğu, ancak AMPK seviyelerinde sınırlı değişiklik oluşturduğu görülmüştür. RF verilen grupta toksik etki saptanmamış ve parametreler kontrol ile benzer bulunmuştur. Sonuç: Riboflavinin MTX'in yol açtığı karaciğer toksisitesini oksidatif stresin azaltılması, inflamasyon ve apoptozun baskılanması ve PGC-1α ile Nrf2 aracılı antioksidan/mitokondriyal yanıtın güçlendirilmesi yoluyla anlamlı ölçüde hafiflettiği gösterilmiştir. RF'nin güvenli yapısı ve çok yönlü koruyucu etkileri, MTX ilişkili hepatotoksisiteye karşı potansiyel bir tedavi seçeneği olabileceğini düşündürmektedir. Bulguların daha geniş örneklemli ve farklı doz protokollerini içeren ileri çalışmalarla desteklenmesi gerekmektedir.
Özet (Çeviri)
Objective: Methotrexate (MTX) is widely used in the treatment of malignancies and autoimmune diseases; however, hepatotoxicity remains one of its major dose-limiting adverse effects. MTX-induced oxidative stress, inflammation, apoptosis, and impairment of the antioxidant defense system play central roles in hepatic injury. This study aimed to evaluate the biochemical, histopathological, immunohistochemical, and genetic effects of riboflavin (RF) on MTX-induced liver damage, with a particular focus on its regulatory role on the Nrf2, HO-1, AMPK, and PGC-1α signaling pathways. Materials and Methods: Thirty-two adult male Wistar albino rats obtained from the Süleyman Demirel University Experimental Animal Laboratory were randomly divided into four groups: Control, MTX, MTX + RF, and RF. A single intraperitoneal dose of MTX (20 mg/kg) was administered on day 2 of the experiment. RF was administered perorally at a dose of 1 ml 100 mg/kg for seven consecutive days. Serum AST and ALT levels were measured spectrophotometrically, while tissue TAS, TOS, and OSI levels were assessed using Rel Assay kits. Liver tissues were evaluated histopathologically; TNF-α and caspase-3 expressions were examined immunohistochemically. Gene expression levels of AMPK, Nrf2, PGC-1α, and HO-1 were analyzed using PCR. Results: In the MTX group, AST levels significantly increased while TAS levels decreased. Histopathological evaluation revealed the highest scores of hyperemia, hemorrhage, inflammation, and necrosis in the MTX group. Immunohistochemical analysis demonstrated markedly increased TNF-α and caspase-3 expression following MTX administration. MTX also significantly reduced the gene expression levels of Nrf2, HO-1, AMPK, and PGC-1α. RF treatment resulted in decreased AST levels, reduced histopathological injury, and lower TNF-α and caspase-3 expression. Genetic analysis showed that RF significantly upregulated Nrf2 and PGC-1α expression, improved HO-1 levels, and had limited effects on AMPK. No signs of toxicity were observed in the RF group, and parameters were comparable to those of the control group. Conclusion: Riboflavin was shown to mitigate MTX-induced hepatotoxicity through the reduction of oxidative stress, suppression of inflammatory and apoptotic responses, and enhancement of antioxidant and mitochondrial pathways mediated by Nrf2 and PGC-1α. The safe profile and multifaceted protective effects of RF suggest that it may represent a potential therapeutic option against MTX-associated hepatic injury. Further studies with larger sample sizes and varying dose protocols are warranted to confirm these findings.
Benzer Tezler
- Metotreksat ile indüklenmiş karaciğer toksisitesinde E vitamininin SIRT 1, Nrf-2, Keap-1, HO-1 yolakları üzerinden koruyucu etkilerinin araştırılması
Investigation of the protective effects of vitamin E on methotrexate induced liver toxicity via SIRT 1, Nrf-2, Keap-2, HO-1 pathways
NİHAN DÖNMEZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıSüleyman Demirel Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ATİLA ALTUNTAŞ
- Metotreksat ile indüklenmiş deneysel intestinal mukozit modelinde arjinin, omega 3 yağ asitleri ve nükleotitlerle zenginleştirilmiş oral formülün etkileri
The effects of oral nutritional formula enriched with arginin, omega 3 fatty acids and nucleotides on methotrexate-induced experimental intestinal mucositis
ELVAN YILMAZ AKYÜZ
Doktora
Türkçe
2015
Beslenme ve DiyetetikBaşkent ÜniversitesiBeslenme ve Diyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜL KIZILTAN
- Tekrarlayan dozlarda metotreksat uygulamasına karşı resveratrolün rat ovaryumundaki koruyucu etkilerinin değerlendirilmesi
Evaluation of protective effects of resveratrol in rat ovarium against repeated doses of methotrexate
KÜBRA KISMET AKA
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
Eczacılık ve FarmakolojiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiSağlık ve Biyomedikal Bilimler Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞÜKRİYE YEŞİLOT
- Sıçan deneysel diyabet modelinde metotreksat ve melatonin uygulamasının siyatik sinir rejenerasyonuna olan olası etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the potential effects of methotrexate and melatonin administration on sciatic nerve regeneration in an experimental rat model of diabetes
OZAN IŞIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
NöroşirürjiAydın Adnan Menderes ÜniversitesiBeyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MEHMET TURGUT
- Methotrexate ile oluşturulan karaciğer hasarına karşı molsidominin koruyucu ve tedavi edici etkisinin ratlarda araştırılması
Investigating the protective and therapeutic effect of molsidomine on methotrexate induced liver damage in rat
MUSTAFA HÜZ
Yüksek Lisans
Türkçe
2017
Patolojiİnönü ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EMİNE ŞAMDANCI