Geri Dön

Normal basınçlı hidrosefali hastalarında genom düzeyinde ilişkilendirme analizi: Risk ve koruyucu SNP'lerin model tabanlı sınıflandırılması

Genome-wide association analysis in normal pressure hydrocephalus: Model-based classification of risk and protective SNPs

PDF İndir

  1. Tez No: 1001773
  2. Yazar: EMİN TABİPOĞLU
  3. Danışmanlar: DOÇ. DR. AHMET İLKAY IŞIKAY
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Nöroşirürji, Neurosurgery
  6. Anahtar Kelimeler: Normal basınçlı hidrosefali, genetik polimorfizm, SNP, genom düzeyinde ilişkilendirme, biyoistatistiksel modelleme, Hidrosefali, Normal pressure hydrocephalus, genetic polymorphism, SNP, genome-wide association, biostatistical modeling, Hydrocephalus
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Beyin-Sinir ve Omurilik Cerrahisi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Beyin ve Sinir Cerrahisi Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Normal basınçlı hidrosefali (NBH), genetik temelleri henüz tam olarak aydınlatılamamış, multifaktöriyel bir nörodejeneratif sendromdur. Bu çalışma, Türk popülasyonunda NBH ile ilişkili genetik varyantları araştıran ilk genom düzeyinde ilişkilendirme analizi (GWAS) olma özelliği taşımaktadır. Çalışmanın amacı, NBH hastalarında risk ve koruyucu tek nükleotid polimorfizmlerini (SNP) belirlemek, bunları farklı kalıtım modellerine göre (dominant, resesif, additif) sınıflandırmak ve yenilikçi, model-tabanlı bir biyoistatistiksel yaklaşımla en etkili adayları objektif olarak önceliklendirmektir. Çalışmaya 40 NBH hastası ve 74 sağlıklı kontrol birey dâhil edilmiştir. Tüm bireylerden elde edilen DNA örnekleri yüksek yoğunluklu Illumina GSA v3 platformu ile genotiplendirilmiş, başlangıçta 655.000 SNP değerlendirilmiştir. Kalite kontrol (MAF <%1, missingness >%5, HWE p<10⁻⁶) sonrası 370.214 yüksek kaliteli varyant nihai analize dâhil edilmiştir. Genotip verileri Python ortamında pandas ve numpy kütüphaneleriyle işlenmiş, Fisher'ın kesin testi ve ki-kare testleriyle ilişkilendirme analizleri yapılmıştır. Çoklu test düzeltmesi için Benjamini–Hochberg FDR yöntemi uygulanmış, q<0,05 anlamlılık eşiği olarak alınmıştır. Genomik kontrol katsayısı λGC=1,04 olarak hesaplanmış ve analizde sistematik sapma saptanmamıştır. Analiz sonucunda, FDR düzeltmesi sonrası anlamlı bulunan varyantlar arasında rs8050204 (CWH43 gen bölgesi, OR=2,11, FDR=0,012) en güçlü risk SNP'si, rs531354047 (SFMBT1 intron 2, OR=0,61, FDR=0,018) ise en belirgin koruyucu SNP olarak belirlenmiştir. iNBH grubunda rs8050204 için risk homozigot (CC) frekansı %70, kontrol grubunda %49 olarak saptanmıştır (p=0,004). Dominant, resesif ve additif modeller arasında yapılan karşılaştırmada, varyantların %41'i resesif, %37'si dominant ve %22'si additif modele daha uygun bulunmuştur. Bileşik“association power”skoru (Z_OR + Z_FDR) ve K-means kümeleme sonucunda, yüksek etki gücü ve düşük FDR değerleriyle öne çıkan 12 SNP“elit küme”olarak tanımlanmıştır. Bu SNP'lerin çoğunun siliyer fonksiyon ve BOS akımıyla ilişkili genlerde kümelendiği görülmüştür. Elde edilen bulgular, NBH'nin poligenik bir temele sahip olduğunu ve genetik yatkınlığın siliyer disfonksiyon, nöroinflamasyon ve BOS dinamiği eksenlerinde şekillendiğini desteklemektedir. Bu tez, Türk popülasyonunda NBH genetiğine ilişkin ilk GWAS bulgularını sunmakla birlikte, model-tabanlı ve makine öğrenmesi destekli analitik yaklaşımıyla metodolojik olarak da yenilikçi bir çerçeve önermektedir. Çalışma, hastalığın moleküler patogenezini anlamaya ve genetik risk belirteçlerinin klinik karar süreçlerine entegrasyonuna katkı sağlamaktadır.

Özet (Çeviri)

Normal pressure hydrocephalus (NPH) is a multifactorial neurodegenerative syndrome whose genetic foundations have not yet been fully elucidated. This study represents the first genome-wide association analysis (GWAS) investigating genetic variants associated with NPH in the Turkish population. The aim of this research was to identify risk and protective single nucleotide polymorphisms (SNPs) in NPH patients, classify them according to different inheritance models (dominant, recessive, additive), and objectively prioritize the most impactful candidates using a novel, model-based biostatistical approach. A total of 40 NPH patients and 74 healthy controls were included in the study. DNA samples from all participants were genotyped using the high-density Illumina GSA v3 platform, initially covering approximately 655,000 SNPs. After quality control filtering (minor allele frequency <1%, missingness >5%, Hardy–Weinberg equilibrium p<10⁻⁶), 370,214 high-quality variants were retained for final analysis. Genotype data were processed in Python using the pandas and numpy libraries; association analyses were performed using Fisher's exact and chi-square tests. Multiple testing correction was conducted with the Benjamini–Hochberg false discovery rate (FDR) method, with q<0.05 considered statistically significant. The genomic inflation factor (λGC) was calculated as 1.04, indicating the absence of systematic bias. After FDR correction, significant variants included rs8050204 in the CWH43 gene region (OR=2.11, FDR=0.012) as the strongest risk SNP, and rs531354047 in intron 2 of SFMBT1 (OR=0.61, FDR=0.018) as the most prominent protective SNP. The frequency of the risk homozygote (CC) genotype for rs8050204 was 70% in the NPH group versus 49% in controls (p=0.004). Across inheritance models, 41% of significant SNPs fit best under a recessive model, 37% under a dominant model, and 22% under an additive model. A composite“association power”score (Z_OR + Z_FDR) and subsequent K-means clustering identified an“elite cluster”of 12 SNPs with high effect size and low FDR, most of which were localized in genes related to ciliary function and cerebrospinal fluid (CSF) dynamics. These findings support the concept that NPH has a polygenic basis, with genetic susceptibility primarily shaped by alterations in ciliary function, neuroinflammation, and CSF homeostasis. This thesis not only provides the first GWAS-based genetic data on NPH in the Turkish population but also introduces a novel analytical framework that integrates model-based and machine-learning-assisted prioritization. The study contributes to understanding the molecular pathogenesis of NPH and may facilitate the clinical integration of genetic risk markers in diagnosis and management.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    441121

    Normal basınçlı hidrosefalı hastalarında şant operasyonu öncesi ve sonrası kognisyonun incelenmesi

    Comparison of cognitive functions before and after shunt surgery in normal pressure hydrocephalus patients

    EMRAH POLAT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Psikolojiİstanbul Bilim Üniversitesi

    Psikoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖGET ÖKTEM TANÖR

  2. Tez No

    474682

    Normal basınçlı hidrosefali hastalarında akuadukt yüzey alanının değerlendirilmesi

    Research of aqueductal area in patiens with normal pressure hydrocephalus objective

    ERSAL KARAKAŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    NöroşirürjiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ADEM YILMAZ

  3. Tez No

    781831

    Normal basınçlı hidrosefali hastalarında ventriküloperitoneal şant cerrahisinin diagnostik parametreler ve komorbid hastalıklar üzerine etkisi

    The effect of ventriculoperitoneal shunt surgery on diagnostic parameters and comorbid diseases in patients with normal pressure hydrocephalus

    ÖMER ÖZDEMİR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Nöroşirürjiİstanbul Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ORHAN BARLAS

  4. Tez No

    907250

    Normal basınçlı hidrosefali hastalarında kranyalgörüntüleme bulgularının değerlendirilmesi

    Evaluation of cranial imaging findings in patients withnormal pressure hydrocephalus

    MEHMET YILDIZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Radyoloji ve Nükleer Tıpİstanbul Üniversitesi

    Radyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET BARBUROĞLU

  5. Tez No

    1015484

    Normal basınçlı hidrosefali hastalarında ayarlanabilir ventriküloperitoneal şant uygulamasının semptomlar üzerine tedavi edici etkisinin araştırılması: Klinik deneyim

    Investigation of the therapeutic effects of adjustable ventriculoperitoneal shunt placement on symptoms in patients with normal pressure hydrocephalus: A clinical experience

    SİNAN CANER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    NöroşirürjiSüleyman Demirel Üniversitesi

    Beyin ve Sinir Cerrahisi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. KEMAL ERTİLAV

Geri Dön