(R)-ıbrutınıb'in enantiyomerik safsızlığı olan (S)-ıbrutınıb'i belirlemek için kiral hplc yönteminin geliştirilmesi ve doğrulanması
Development and validation of chiral hplc method to determine (S)-ibrutinib, the enantiomeric impurity of (R)-ibrutinib
- Tez No: 1002537
- Danışmanlar: PROF. DR. BÜRGE AŞÇI, DOÇ. DR. ESEN BELLUR ATİCİ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Kimya, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Analitik Kimya Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bu çalışmanın amacı, (R)-ibrutinib'deki enantiyomerik safsızlığı ((S)-ibrutinib) belirlemek için kiral bir HPLC yöntemi geliştirmek, doğrulamak, stres ve kararlılık koşullarının enantiyomerik safsızlık üzerindeki etkisini değerlendirmektir. Yöntemin geliştirilmesi sırasında, yöntemin özgüllüğünü sağlamak için (R)-ibrutinib ve (S)-ibrutinib ile birlikte bilinen on adet ibrutinib safsızlığı (işlemle ilgili ve bozunma ürünü) geliştirilen yöntemde incelenmiştir. 35 °C'de bir Chiralpak IC kolonu (250 × 4,6 mm, 5,0 µm) kullanılarak (R)-ibrutinib ve (S)-ibrutinib arasındaki ayrım faktörü 2,3 olarak elde edilmiş, bununla birlikte bilinen on adet safsızlığın da özgül kiral ayrımları sağlanmıştır. Hareketli faz, 254 nm'de tespit ile 1,5 mL/dk akış hızında n-heksan, etanol, trifloroasetik asit ve dietilamin'den (800:200:1:2) oluşturulmuştur. Etanol, metanol, trifloroasetik asit ve trietilamin (700:300:2:2) içeren bir çözücü kullanılarak ve (R)-ibrutinib ve (S)-ibrutinib standartlarının 15 °C'de 48 saate kadar stabilitesi sağlanmıştır. (S)-ibrutinib standardı 0,1782 - 1,4848 µg/mL (r2= 0,9982) konsantrasyon aralığında doğrusal iken, (R)-ibrutinib standardı 0,3992 - 0,5988 mg/mL (r2= 0,9999) aralığında doğrusaldır. Yöntemin tekrarlanabilirliğini belirlemek için üç farklı günde analiz yapılarak, bu analizlerden elde edilen deneysel sonuçlarla hesaplanan % bağıl standart sapma 2,1 olarak tespit edilmiştir. Yöntemin doğruluğunu belirlemek için (R)-ibrutinib çözeltisinin içine üç farklı konsantrasyonda (S)-ibrutinib enantiyomerik safsızlığı eklenmiş ve analiz sonucunda 103,7 ile 105,3 arasında değişen % geri kazanım elde edilmiştir. Kromatografik koşullardaki küçük değişikliklerin yöntem performansını nasıl etkilediğini incelemek için hareketli faz akış hızı (1,3 ve 1,7), kolon fırını sıcaklığı (32 ve 38 °C), hareketli faz karışımı (800:200:1,1:2,2 ve 800:200:0,9:1,8) değiştirilerek (R)-ibrutinib ve (S)-ibrutinib için alıkonma zamanları, teorik plaka sayısı, kuyruklanma faktörü ve ayrım faktörü hesaplanmıştır. Kromatografik koşullardaki değişikliklerin (R)-ibrutinib ve (S)-ibrutinib için alıkonma zamanında değişikliğe sebep olduğu ancak yöntem performansını etkilemediği görülmüştür. (R)-ibrutinib'deki enantiyomerik safsızlık ((S)-ibrutinib), test edilen tüm stres ve stabilite koşullarında değişmeden kalmıştır (ICH Q1A ve Q1B). Geliştirilen ve optimize edilen kiral HPLC yöntemi, ICH Q2 (R2) yönergelerine uygun olarak doğrulanmıştır.
Özet (Çeviri)
The objective of this study is to develop and validate a chiral HPLC method to determine the enantiomeric impurity ((S)-ibrutinib) in (R)-ibrutinib, and to evaluate the effect of stress and stability conditions on the enantiomeric impurity. During the development of the method, ten known (R)-ibrutinib impurities (processing-related and degradation products) were analyzed using the developed method, along with (R)-ibrutinib and (S)-ibrutinib, to ensure the specificity of the method. Using a Chiralpak IC column (250 × 4,6 mm, 5,0 µm) at 35 °C, a resolution factor of 2,3 was obtained between (R)-ibrutinib and (S)-ibrutinib, and specific chiral resolutions were also achieved for ten known impurities. The mobile phase consisted of n-hexane, ethanol, trifluoroacetic acid, and diethylamine (800:200:1:2) at a flow rate of 1,5 mL/min with detection at 254 nm. The stability of (R)-ibrutinib and (S)-ibrutinib standards was ensured for up to 48 hours at 15 °C using a solvent containing ethanol, methanol, trifluoroacetic acid, and triethylamine (700:300:2:2). The (S)-ibrutinib standard was linear in the concentration range of 0,1782 – 1,4848 µg/mL (r2= 0,9982), while the (R)-ibrutinib standard was linear in the range of 0,3992 – 0,5988 mg/mL (r2= 0,9999). To determine the reproducibility of the method, analyses were performed on three different days, and the calculated % relative standard deviation based on the experimental results obtained from these analyses was determined to be 2,1. To determine the accuracy of the method, (S)-ibrutinib enantiomeric impurity was added to the (R)-ibrutinib solution at three different concentrations, and the analysis resulted in a % recovery ranging from 103,7 to 105,3. To investigate how small changes in chromatographic conditions affect method performance, the mobile phase flow rate (1,3 and 1,7 mL/dk), column oven temperature (32 and 38 °C), and mobile phase composition (800:200:1,1:2,2 and 800:200:0,9:1,8) were varied. Retention times, theoretical plate number, tailing factor, and resolution factor were calculated for (R)-ibrutinib and (S)-ibrutinib. Changes in chromatographic conditions were found to cause changes in the retention time for (R)-ibrutinib and (S)-ibrutinib but did not affect method performance. The enantiomeric impurity in (R)-ibrutinib ((S)-ibrutinib) remained unchanged under all tested stress and stability conditions (ICH Q1A and Q1B). The developed and optimized chiral HPLC method was validated in accordance with ICH Q2 (R2) guidelines.
Benzer Tezler
- Onkolitik ilaç aktif maddesi ibrutinib için yeni sentez yöntemi geliştirilmesi
Development of new synthetic method for oncolitic active pharmaceutical ingredient ibrutinib
BÜŞRA ÖZTÜRK AYDIN
- Kronik lenfositik lösemi hastalarımızın tek merkezli 5 yıllık retrospektif değerlendirilmesi
5 years single center retrospective evaluation of our patients with chronic lymphocytic leukemia
YEŞİM EKŞİ SEREL
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
İç Hastalıklarıİzmir Katip Çelebi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KADRİYE BAHRİYE PAYZIN
- Dokuz Eylül Üniversitesi Hastanesinde kayıtlı mantle hücreli lenfoma hastalarının retrospektif incelenmesi
Retrospective evaluation of demographiccharacteristics, treatment regi̇mens, and survi̇val analysis ofpatients with mantle cell lymphoma
ALİ YILMAZER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
HematolojiDokuz Eylül Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İNCİ ALACACIOĞLU
- R-D tipinden reel kuadratik sayı cisimlerinde sınıf sayısının 1 olması için bazı kriterler
Some criterias for the class number is to be one in R-D types real quadratic number fields
MEHMET HİKMET DEVELİ
Doktora
Türkçe
1990
MatematikOndokuz Mayıs ÜniversitesiMatematik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. FETHİ ÇALLIALP
- Schwarz-pick teoreminin ve r-yarıçaplı dairenin birim daireye konform tasvirinin cebirsel karakterizasyonu
Başlık çevirisi yok
MUHAMMET KAMALİ