Geri Dön

Onkolitik ilaç aktif maddesi ibrutinib için yeni sentez yöntemi geliştirilmesi

Development of new synthetic method for oncolitic active pharmaceutical ingredient ibrutinib

PDF İndir

  1. Tez No: 538652
  2. Yazar: BÜŞRA ÖZTÜRK AYDIN
  3. Danışmanlar: PROF. RAMAZAN ALTUNDAŞ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya, Chemistry
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2019
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Atatürk Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Organik Kimya Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: 136

Özet

Aktif maddesi ibrutinib olan Imbruvica®, MCL (mantle cell lymphoma), CLL (chronic lymphocytic leukemia) ve WM (Waldenström's macroglobulinemia) kanser türleri için geliştirilmiş ve FDA tarafından onaylanmıştır. İbrutinib ülkemize ithalatla tedarik edilmektedir. Bu tezin amacı İbrutinib için mevcut patentleri ihlal etmeyen yeni bir sentez yönteminin geliştirilmesi ve makro ölçeğe uygulanabilirlik açısından metodun optimizasyonudur. Bu amaçla ilk olarak 4-fenoksibenzoik asit ve malononitrilin kondenzasyonu ile 2-(hidroksi(4-fenoksifenil))metilen malononitril elde edildi ve takiben elde edilen ürün MsCl ile muamele edilerek ilgili mesilat esterine dönüştürüldü. Mesilat esterinin NH2NH2.xH2O ile muamelesi ile 5-amino-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazol-4-karbonitril elde edildi ve bu bileşiğin de formamit ile kondenzasyonu ile 3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin sentezlendi. Pirazolopirimidin'in (S)-1-Boc-piperidin-3-ol metansülfonat ile sübstitüsyonu ile (R)-1-(1-Boc-piperidin-3-il)-3-(4-fenoksifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amin elde edildi. Bu üründen Boc grubunun HCl/dioksan ile uzaklaştırılması ile elde edilen amin hidroklorür, DİPEA ve akriloil klorür ile reaksiyona sokularak hedef bileşik olan İbrutinib'e ulaşıldı. Ayrıca, heterojen katalizör olarak G-Ni/Pd kullanılarak gerçekleştirilen Suzuki kenetleme reaksiyonlarıyla ibrutinib sentezlerinin iki ara kademe ürünü için kısa ve yüksek verimli sentez yöntemleri geliştirildi.

Özet (Çeviri)

Imbruvica®, containing ibrutinib as an active substance, was developed for the cancer types MCL (mantle cell lymphoma), CLL (chronic lymphocytic leukemia) and WM (Waldenström's macroglobulinemia) and approved by the FDA. Ibrutinib is supplied with imports in our country. The aim of this PhD thesis is to develop a new synthetic method which does not violate existing patents for Ibrutinib and to optimize the method in terms of applicability to the macro scale. For this purpose, firstly 2- (hydroxy(4-phenoxyphenyl))methylene malononitrile was obtained from the condensation of 4-phenoxybenzoic acid and malononitrile and then was converted to the corresponding mesylate ester by treatment with MsCl. Treatment of the mesylate ester with NH2NH2.xH2O gave 3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo-4-carbonitrile which was converted to 3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine by condensation with formamide. Substitution of the pyrazolopirimidine with (S)-1-Boc-piperidin-3-ol methanesulfonate afforded (R)-1-(1-Boc-piperidin-3-yl)-3-(4-phenoxyphenyl)-1H-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-4-amine. The amine hydrochloride obtained by removal of the Boc group with HCl/ dioxane was reacted with DIPEA and acryloyl chloride to give the target compound, Ibrutinib. Furthermore, a short and efficient preparation method was performed for two key intermediate products of ibrutinib synthesis by Suzuki coupling reactions using G-Ni / Pd as heterogeneous catalysts.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    470908

    5-amino-3-fenoksifenil pirazol sentezi

    5-amino-3-phenoxyphenyl pyrazole synthesis

    BÜŞRA NUR AYDIN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    KimyaAtatürk Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. RAMAZAN ALTUNDAŞ

  2. Tez No

    635186

    Wilms tümorü nedeniyle nefrektomi uygulanan ve kemoterapi alan hastalarda aktif vitamin D konversiyonun ve kemik sağlığı parametrelerinin değerlendirilmesi

    Evaluation of active vitamin D conversion and bone health parameters in wilms tumor patients treated with nephrectomy and chemotherapy

    ONUR KÜÇÜKÖZER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. DİLDAR BAHAR GENÇ

    UZMAN SEMA VURAL

    UZMAN GÜL ÖZÇELİK

  3. Tez No

    890862

    Glioblastoma tedavisinde kombin ilaç yüklü katmanlı nanolif yüzeylerin tasarımı ve kullanılabilirliğinin analizi

    Design and analysis of usability of combined drug loaded layered nanofiber surfaces in glioblastoma treatment

    MELİS ERÇELİK

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BERRİN TUNCA

  4. Tez No

    738936

    Pediatrik palyatif bakım merkezlerinde tedavi gören hastaların özellikleri ve onlara bakım veren bireylerin bakım yükleri ve tükenmişlik durumları

    Characteristics of patients treated in pediatric palliative care centers and care loads and burnout conditions of the individuals WHO care for them

    MEHTAP AKBULAK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Eğitimi Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ŞANLIAY ŞAHİN

  5. Tez No

    175227

    Proksimal humerusun primer ve metastatik tümörlerinin rezeksiyon sonrası tümör protezlerinin sonuçları

    The results of tumor prostheses afte rezektion in primary and metastatik proximal humerus tumors

    ERTUĞRUL ALLAHVERDİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Ortopedi ve TravmatolojiAnkara Üniversitesi

    Ortopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YUSUF YILDIZ

Geri Dön