Geri Dön

Valproik asitle indüklenmiş otizm modelinde mGluR1/5 bağımlı hipokampal plastisitenin reseptör antagonistleri (MTEP ve JNJ) ile modülasyonu

Modulation of mGluR1/5 dependent hippocampal plasticity with receptor antagonists (MTEP and JNJ) in valproic acid induced rodent model of autism

PDF İndir

  1. Tez No: 1008950
  2. Yazar: TUĞBA KIRBOĞA
  3. Danışmanlar: PROF. DR. NURCAN DURSUN
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Fizyoloji, Physiology
  6. Anahtar Kelimeler: Otizm, mGluR1/5, Uzun Dönem Baskılanma, Valproik Asit, Autism, mGluR1/5, Long Term Depression, Valproic Acid
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Erciyes Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Fizyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

VALPROİK ASİTLE İNDÜKLENMİŞ OTİZM MODELİNDE mGluR1/5 BAĞIMLI HİPOKAMPAL PLASTİSİTENİN RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ (MTEP ve JNJ) İLE MODÜLASYONU Tuğba KIRBOĞA Erciyes Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü Fizyoloji Ana Bilim Dalı Doktora Tezi, Nisan 2026 Danışman Prof. Dr. Nurcan DURSUN ÖZET Prenatal dönemde uygulanan valproik asit (VPA), otizm spektrum bozukluğu (OSB) benzeri davranışsal ve nörobiyolojik fenotiplerin ortaya çıkmasına neden olur. Bu çalışmada prenatal VPA maruziyetinin hipokampal sinaptik plastisite üzerindeki etkilerinin elektrofizyolojik ve moleküler düzeyde incelenmesi ve metabotropik glutamat reseptörleri (mGluR1/5)'in Uzun Dönem Baskılanma (UDB) sürecindeki rolünün araştırılması amaçlanmıştır. Gebeliğin 12,5. gününde Wistar albino dişi sıçanlara intraperitoneal 500 mg/kg VPA uygulanmış ve bu annelerden doğan erkek yavrular çalışmada kullanılmıştır. Doğumdan sonra nörogelişimsel parametreler izlenmiş ve otizm modelinin doğrulanması için davranış testleri uygulanmıştır. Öğrenme ve bellek performansı yeni nesne tanıma ve Y-labirent testleri ile değerlendirilmiştir. Elektrofizyolojik deneylerde eşleştirilmiş çift darbe (PP) protokolü ile UDB indüklenmiş ve mGluR1 antagonisti (JNJ) ile mGluR5 antagonisti (MTEP) PP-UDB sırasında intrahipokampal olarak uygulanmıştır. Elektrofizyolojik kayıtların ardından hipokampal dokularda Western blot yöntemi ile protein düzeyleri analiz edilmiştir. Prenatal VPA maruziyeti yavrularda kuyruk malformasyonlarına ve göz açma zamanında gecikmeye neden olmuştur. Izgara yürüme testinde VPA grubunun performansının kontrol grubuna göre daha düşük olduğu belirlenmiştir. Toplam sosyal etkileşim süresi benzer bulunmasına rağmen, sosyal tercih testinde VPA grubunun sosyal uyaranı seçme eğilimi azalmıştır. Yeni nesne tanıma ve Y-labirent testlerinde VPA grubunun bellek performansı kontrol grubuna göre daha zayıf bulunmuştur. UDB yalnızca kontrol grubunda gözlenmiş; hem mGluR1/5 antagonizması uygulanan kontrol grubunda hem de VPA maruziyeti bulunan gruplarda UDB indüklenememiştir. Moleküler analizlerde GluA1 ve PSD95 düzeylerinde anlamlı değişiklik saptanmazken, GluA2 ve sinapsin protein düzeylerinin VPA grubunda azaldığı belirlenmiştir. VPA maruziyeti sinaptik plastisiteyi hem pre hem postsinaptik düzeyde etkilemiştir. Elde edilen bulgular prenatal VPA uygulamasının nörogelişimsel gecikmeler, sosyal tercih bozukluğu ve bellek performansında azalma ile karakterize otizm benzeri fenotiplerin ortaya çıkmasına yol açtığını göstermektedir. Elektrofizyolojik veriler VPA maruziyetinin hipokampusta mGluR1/5 aracılı UDB oluşumunu bozduğunu ve mGluR antagonizmasının kontrol koşullarında gözlenen sinaptik depresyon yanıtını ortadan kaldırdığını ortaya koymaktadır. Ayrıca moleküler bulgular AMPA reseptör alt birimlerinden GluA2 düzeyindeki azalma ile birlikte presinaptik sinapsin düzeyindeki değişimin VPA modelinde sinaptik iletim ve plastisite mekanizmalarının yeniden düzenlenmesine katkıda bulunabileceğini düşündürmektedir.

Özet (Çeviri)

MODULATION OF mGLUR1/5-DEPENDENT HIPPOCAMPAL PLASTICITY BY RECEPTOR ANTAGONISTS (MTEP AND JNJ) IN A VALPROIC ACID-INDUCED RODENT MODEL OF AUTISM Tuğba KIRBOĞA Erciyes University, Institute of Health Sciences Department of Physiology PhD Thesis, April 2026 Supervisor: Prof. Dr. Nurcan DURSUN ABSTRACT Prenatal administration of valproic acid (VPA) is widely used to induce behavioral and neurobiological phenotypes resembling Autism Spectrum Disorder (ASD). The aim of this study was to investigate the effects of prenatal VPA exposure on hippocampal synaptic plasticity at electrophysiological and molecular levels and to evaluate the role of metabotropic glutamate receptors mGluR1/5 in the Long-Term Depression (LTD) process. Pregnant Wistar albino rats received an intraperitoneal injection of VPA (500 mg/kg) on gestational day 12.5, and male offspring born from these dams were used in the study. After birth, neurodevelopmental parameters were monitored and behavioral tests were conducted to validate the autism model. Learning and memory performance were assessed using the Novel Object Recognition and Y-maze tests. Electrophysiological analyses were performed using a paired-pulse (PP) protocol to induce LTD. The mGluR1 antagonist (JNJ) and mGluR5 antagonist (MTEP) were administered intrahippocampally during the PP-LTD protocol. Following electrophysiological recordings, hippocampal tissues were collected and protein levels were analyzed by Western blot. Prenatal exposure to valproic acid (VPA) caused tail malformations in the offspring and delayed eye-opening time. In the grid-walking test, the performance of the VPA group was lower than that of the control group. Although the total duration of social interaction was similar between groups, the VPA group showed a reduced tendency to prefer the social stimulus in the social preference test. In the novel object recognition and Y-maze tests, the VPA group exhibited poorer memory performance compared to controls. LTD was observed only in the control group; it could not be induced in either the control group treated with mGluR1/5 antagonists or in the VPA-exposed groups. Molecular analyses revealed no significant changes in GluA1 and PSD95 levels, whereas GluA2 and synapsin protein levels were decreased in the VPA group. VPA exposure affected synaptic plasticity at both pre- and postsynaptic levels. The findings indicate that prenatal VPA exposure leads to autism-like phenotypes characterized by neurodevelopmental delays, impaired social preference, and deficits in memory performance. Electrophysiological data suggest that VPA exposure disrupts mGluR1/5-mediated LTD formation in the hippocampus and that mGluR antagonism abolishes synaptic depression under control conditions. Furthermore, molecular findings suggest that decreased GluA2 and presynaptic synapsin levels may contribute to the reorganization of synaptic transmission and plasticity mechanisms in the VPA model.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    908419

    Valproik asitle indüklenen sıçan otizm spektrum bozukluğu modelinde dimetil fumarat uygulamasının olası terapötik etkilerinin araştırılması

    Investigation of the possible therapeutic effects of dimethyl fumarate administration in the valproic acid-induced rat autism spectrum disorder model

    KÜBRA KARADAĞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. AHMET MERT ERTUNÇ

    PROF. DR. MEHMET YILDIRIM SARA

  2. Tez No

    881747

    Sıçanlarda valproik asitle oluşturulmuş otizm modelindebarrel korteks morfolojisinin incelenmesi

    Investigating the barrel cortex morphology in the rat valproic acidmodel of autism

    ÇAĞLAR ÖZDEMİR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    MorfolojiEskişehir Osmangazi Üniversitesi

    Sinir Bilimleri Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HAKAN AY

  3. Tez No

    140690

    Çocuklarda valproik asit ve karbamazepin tedavisinin lipid, lipoprotein ve aproteinler üzerine etkisi

    Başlık çevirisi yok

    SEVİM ÜNAL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bakanlığı

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATMA NUR ÇAKMAK

  4. Tez No

    681458

    Ratlarda yayılan kortikal depresyonun subkortikal etkilerinin incelenmesi

    Investigating subcortical effects of cortical spreading depression in rats

    NERMİN TEPE

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    NörolojiGazi Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. HAYRUNNİSA BOLAY BELEN

  5. Tez No

    553405

    Çocukluk çağında antiepileptik ilaç zehirlenmelerinin klinik özellikleri

    Clinical features of antiepileptic drug poisoning in children

    EMRE GÜNGÖR

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. DENİZ YÜKSEL

Geri Dön