Ponatinib indüklü kardiyotoksisitede mitokondrinin rolünün araştırılması
Investigation of the role of mitochondria in ponatinib-induced cardiotoxicity
- Tez No: 1011343
- Danışmanlar: PROF. DR. GÜL ÖZHAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Farmasötik Toksikoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Kronik miyeloid lösemi (KML) tedavisinde, BCR-ABL kinaz T315I mutasyonuna sahip hastalarda kullanılan üçüncü jenerasyon tirozin kinaz inhibitörü (TKİ) ponatinibin kullanımı kardiyovasküler toksisite etkileri sebebiyle sınırlandırılmıştır. Literatürde TKİ kaynaklı kardiyotoksisitede mitokondrinin rolüne vurgu yapan çok sayıda çalışma mevcuttur. Ponatinibin kardiyotoksik etkilerinin mitokondriyle ilişkilendirildiği çalışmalar kısıtlı da olsa bulunmaktadır. Ancak, özellikle mitofaji ve PINK1/Parkin aracılı mitofaji yolağındaki etkileri üzerinde yapılan herhangi bir çalışmaya rastlanmamıştır. Bu sebeple, tez çalışmasında ponatinibin H9c2 rat kardiyomiyoblast hücrelerinde neden olduğu sitotoksisite ve mitokondriyal hasarda, PINK1/Parkin aracılı mitofaji yolağının rolü incelenmiştir. Çalışma kapsamında, ponatinibin doz ve zamana bağlı olarak hücre canlılığını azalttığı, membran bütünlüğünü bozduğu ve hücresel enerji (ATP) seviyelerini baskıladığı belirlenmiştir. Mitofaji sürecinin etkisini değerlendirmek amacıyla Parkin geni küçük girişimci RNA (Small interfering RNA, siRNA) aracılı transfeksiyon ile susturulmuş ve ardından ilişkili gen/protein ekspresyon düzeyleri, hücresel reaktif oksijen türleri (ROS) seviyeleri ve mitokondriyal fonksiyonlardaki değişimler analiz edilmiştir. Bulgular, ponatinibin özellikle düşük dozda mitokondriyal biyogenez ve mitofaji ile ilişkili Parkin ve p62 gen ekspresyonlarını artırarak kompanse edici bir yanıt oluşturduğunu, ancak yüksek dozlarda bu mekanizmanın yetersiz kalarak apoptozun tetiklendiğini göstermektedir. Parkin ekspresyonu baskılandığında, ponatinib maruziyeti sonrası hücresel total ROS seviyelerinde wild type (normal) hücrelere göre anlamlı artış saptanırken, p62 ekspresyonunun ve mitokondriyal temizlenmenin (VDAC1 düzeyi üzerinden) engellendiği saptanmıştır. Çalışma, H9c2 hücrelerinde ponatinib kaynaklı kardiyotoksisitede PINK1/Parkin yolağının koruyucu rolünü ve mitofaji yetersizliğinin oksidatif hasarı şiddetlendirdiğini gösteren ilk verileri sunmaktadır. Elde edilen bulgular Parkin aracılı mitofajinin regülasyonunun, antitümoral tedavi alan hastalarda gelişen kardiyotoksik yan etkilerin önlenmesinde potansiyel bir terapötik hedef olabileceğini öngörmektedir.
Özet (Çeviri)
Ponatinib, a third-generation tyrosine kinase inhibitor (TKI) used in the treatment of chronic myeloid leukemia (CML) for patients with the BCR-ABL kinase T315I mutation, has limited clinical use due to its cardiovascular toxicity. While numerous studies in the literature emphasize the role of mitochondria in TKI-induced cardiotoxicity, research linking ponatinib's cardiotoxic effects specifically to mitochondrial dysfunction is limited; notably, there are no prior studies investigating its effects on mitophagy and the PINK1/Parkin-mediated mitophagy pathway. In this study, the role of the PINK1/Parkin-mediated mitophagy pathway in the cytotoxicity and mitochondrial damage induced by ponatinib in H9c2 rat cardiomyoblast cells was investigated. Within the scope of the study, it was determined that ponatinib reduced cell viability, impaired membrane integrity, and suppressed cellular energy (ATP) levels in a dose- and time-dependent manner. To evaluate the impact of the mitophagy process, the Parkin gene was silenced using Small interfering RNA (siRNA)-mediated transfection, and subsequent changes in related gene/protein expression levels, cellular total reactive oxygen species (ROS) levels, and mitochondrial functions were analysed. The findings demonstrate that ponatinib creates a compensatory response by increasing the expression of Parkin and p62 genes—associated with mitochondrial biogenesis and mitophagy—particularly at low doses; however, at high doses, this mechanism becomes insufficient, leading to the induction of apoptosis. When Parkin expression was silenced, a significant increase in cellular total ROS levels was observed following ponatinib exposure compared to wild-type cells, while p62 expression and mitochondrial clearance (assessed via VDAC1 levels) were found to be inhibited. This study provides the first data demonstrating the protective role of the PINK1/Parkin pathway in ponatinib-induced cardiotoxicity in H9c2 cells and shows that mitophagy deficiency exacerbates oxidative damage. In light of these results, it is suggested that the regulation of Parkin-mediated mitophagy may serve as a potential therapeutic target for preventing cardiotoxic side effects in patients receiving antitumoral therapy.
Benzer Tezler
- Ponatinib ve VS-5584 terapötik ajanlarının kronik miyeloid lösemi lökomogenezine etkileri
The effects of the therapeutic agents ponatinib and VS-5584 on chronic myeloid leukemia leukemogenesis
ÇAĞLA KAYABAŞI
- PI3K inhibitörü ve ponatinib kombinasyonunun kronik miyeloid lösemi hücre hattı üzerindeki antikanser etkilerinin araştırılması
Investigation of the anticancer effects of the combination of Pi3K inhibitor and ponatinib on the chronic myleoid leukemia cell lines
ÇAĞLA YURT
- Üçüncü nesil tirozin kinaz inhibitörü ponatinib' e duyarlı ve dirençli KML hücrelerine stat5 inhibitörü pimozid uygulamasının lösemik hücre yanıtı üzerine etkilerinin araştırılması
The investigation of effects on leukemic cell response of stat5 inhibitor pimozide applied on CML cell which is sensitive and resistant to third generation tyrosine kinase inhibitor ponatinib
NURCAN GÜMÜŞ
Yüksek Lisans
Türkçe
2018
Tıbbi BiyolojiEge ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURÇİN KAYMAZ
- Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Hematoloji Kliniği'nde tirozin kinaz inhibitörü uygulanan kronik miyeloid lösemi hastalarının klinik, demografik ve yanıt özelliklerinin geriye dönük olarak değerlendirilmesi
The clinical, demographic and treatment response properties of chronic myeloid leukemia patient who are treating with tyrosine kinase inhibitors
AYŞEGÜL KARAMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
HematolojiDokuz Eylül Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. İNCİ ALACACIOĞLU
- Kronik myeloid lösemi tanılı hastaların tedavi yanıtlarının retrospektif değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
RIZA KARADUMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2015
HematolojiUludağ Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. RIDVAN ALİ