Geri Dön

Kolorektal kanserlerin tedavisine yönelik nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemlerin hazırlanması ve karakterizasyonu

Preparation and characterization of nanoparticular drug delivery systems for the treatment of colorectal cancer

  1. Tez No: 1012171
  2. Yazar: SEMRA DURAK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. CANAN HASÇİÇEK
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Paroxetin, İrinotekan, Paroxetine, Irinotecan
  7. Yıl: 2025
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Ankara Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Farmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Kolorektal kanser, dünya genelinde en sık görülen üçüncü kanser türü olup, kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada yer almakta ve her yıl yaklaşık bir milyon kişinin yaşamını yitirmesine neden olmaktadır. Hastalığın lokalizasyonu ve evresine bağlı olarak tedavi protokolünde cerrahi müdahale, radyoterapi ve kemoterapi gibi yöntemler yer almaktadır. Son yıllarda, ileri evre kolorektal kanser tedavisinde irinotekan, tek başına veya diğer kemoterapötik ajanlarla kombine olarak yaygın biçimde kullanılmaktadır. Bununla birlikte, uzun süreli tedavilerde ortaya çıkan ilaç direnci ve sistemik toksisite, irinotekanın klinik etkinliğini sınırlayan temel faktörler arasında yer almaktadır. Konvansiyonel kemoterapi yaklaşımlarında, ilaçların oral yolla verilmesi ile emilim genellikle yetersiz olup etkin dozun sağlanabilmesi için yüksek miktarlarda uygulama gerektirir; bu da toksisite riskini artırır. Benzer şekilde, intravenöz uygulamalarda da ilaçların seçiciliğinin düşük olması nedeniyle sağlıklı dokularda toksik etkiler meydana gelebilmektedir. Bu sınırlamaları aşmak amacıyla, son yıllarda hedefe yönelik ilaç taşıyıcı sistemlerin geliştirilmesine odaklanılmıştır. Bu sistemler, düşük dozlarda etkin ve güvenli tedavi sağlamak, toksik ve immünojenik etkileri azaltmak, ilaç stabilitesini artırmak ve hedef bölgeye özgü farmakolojik yanıt oluşturmak açısından önemli avantajlar sunmaktadır. Bu kapsamda geliştirilen nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, kemoterapötik ajanların tümöral dokuda daha yüksek konsantrasyonda birikmesini sağlayarak sağlıklı dokularda toksisiteyi azaltmaktadır. Ayrıca, nanopartiküllerle gerçekleştirilen hedefleme stratejileri, konvansiyonel tedavilerde gözlenen ilaç direnci ve yan etkilerin azaltılmasında da umut vadetmektedir. Onkoloji kliniklerinde tedavi gören hastalarda kemoterapiye ek olarak selektif serotonin geri alım inhibitörleri (SSRI) grubuna ait antidepresanlar sıklıkla kullanılmaktadır. Son dönemde yapılan çalışmalar, SSRI grubu ilaçlardan paroksetin'in farklı kanser hücre hatlarında antiproliferatif ve apoptozu indükleyici etkilere sahip olabileceğini göstermiştir. Ayrıca, paroksetinin kemoterapötik ilaçlara direnç geliştirmiş hücrelerde eş zamanlı kullanıldığında ilaç direncini azalttığı ve sitotoksik etkinliği artırdığı bildirilmektedir. Bu bilgiler ışığında, tez çalışmasında irinotekan ve paroksetinin sinerjik antikanser potansiyelini değerlendirmek amacıyla, her iki etkin maddenin aynı nanopartiküler sistemde enkapsüle edildiği, kolon hedefli ve kontrollü salım yapan bir ilaç taşıyıcı sistemin geliştirilmesi hedeflenmiştir. Bu doğrultuda, irinotekan ve paroksetin polikaprolakton bazlı nanopartiküllere çift emülsiyon–çözücü buharlaştırma yöntemiyle yüklenmiştir. Elde edilen nanopartiküller, etkin maddelerin kolona kadar stabil bir şekilde taşınmasını sağlamak üzere Eudragit® S100 ve Eudragit® RS100 polimerleriyle enterik olarak kaplanmıştır. Geliştirilen formülasyonlar partikül büyüklüğü ve dağılımı, zeta potansiyeli, enkapsülasyon etkinliği, in vitro salım profili ve stabiliteleri açısından karakterize edilerek optimum formülasyonlar belirlenmiştir. Seçilen formülasyonların in vitro sitotoksik etkileri HCT-116 insan kolorektal kanser hücre hattında MTT testi ile değerlendirilmiş; in vivo etkinliği ise dimetilhidrazin ile kolorektal kanser oluşturulmuş rat modellerinde oral uygulama sonrasında biyokimyasal, makroskobik ve histopatolojik analizler ile değerlendirilmiştir. Sonuçlar, irinotekan ve paroksetin içeren kombine nanopartikül formülasyonunun, tek bir etkin madde içeren çözelti ve nanopartikül formulasyonlarına kıyasla anlamlı derecede daha yüksek antitümöral etki gösterdiğini ve sistemik yan etkilerin belirgin şekilde azaldığını ortaya koymuştur. Genel olarak, literatürde yer almayan, bu tez kapsamında geliştirilen paroksetin ve irinotekan yüklü enterik kaplı polimerik nanopartiküler sistem kolorektal kanser tedavisinde yenilikçi bir yaklaşım olarak değerlendirilmiş ve tedavi etkinliğinin artması, toksisite profilinin iyileşmesi ve hasta uyuncunu güçlendirmesi açısından önemli bir potansiyele sahip olduğu sonucuna varılmıştır.

Özet (Çeviri)

Colorectal cancer is the third most common type of cancer worldwide, the second leading cause of cancer-related death, and claims approximately one million lives each year. Treatment protocols include surgery, radiotherapy, and chemotherapy, depending on the location and stage of the disease. In recent years, irinotecan has been widely used alone or in combination with other chemotherapeutic agents in the treatment of advanced colorectal cancer. However, drug resistance and systemic toxicity that emerge during long-term treatment are among the main factors limiting irinotecan's clinical effectiveness. In conventional chemotherapy approaches, absorption is generally inadequate with oral administration, requiring high doses to achieve an effective dose, increasing the risk of toxicity. Similarly, intravenous administration can also cause toxic effects in healthy tissues due to the low selectivity of the drugs. To overcome these limitations, focus has been placed in recent years on the development of targeted drug delivery systems. These systems offer significant advantages in providing effective and safe treatment at low doses, reducing toxic and immunogenic effects, increasing drug stability, and generating target-specific pharmacological responses. Nanoparticulate drug delivery systems developed in this context reduce toxicity in healthy tissues by enabling the accumulation of chemotherapeutic agents at higher concentrations in tumoral tissue. Furthermore, targeting strategies using nanoparticles hold promise in reducing drug resistance and side effects observed in conventional treatments. In addition to chemotherapy, selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants are frequently used in oncology clinics. Recent studies have shown that paroxetine, an SSRI, may have antiproliferative and apoptosis-inducing effects in various cancer cell lines. Furthermore, paroxetine is reported to reduce drug resistance and increase cytotoxic efficacy when used concurrently in cells resistant to chemotherapeutic drugs. In light of this information, in order to evaluate the synergistic anticancer potential of irinotecan and paroxetine, the thesis aimed to develop a colon-targeted and controlled-release drug delivery system in which both active substances are encapsulated in the same nanoparticulate system. For this purpose, irinotecan and paroxetine were loaded onto polycaprolactone-based nanoparticles by the double emulsion–solvent evaporation method. The obtained nanoparticles were enterically coated with Eudragit® S100 and Eudragit® RS100 polymers to ensure stable transport of the active substances to the colon. The developed formulations were characterized in terms of particle size and distribution, zeta potential, encapsulation efficiency, in vitro release profile, and stability to determine the optimum formulations. The in vitro cytotoxic effects of the selected formulations were evaluated by MTT assay on the HCT-116 human colorectal cancer cell line; in vivo efficacy was evaluated using biochemical, macroscopic, and histopathological analyses after oral administration of dimethylhydrazine-induced colorectal cancer in rat models. The results demonstrated that the combined nanoparticle formulation containing irinotecan and paroxetine exhibited significantly higher antitumor efficacy compared to solution and nanoparticle formulations containing a single active ingredient, and systemic side effects were significantly reduced. Overall, the enteric-coated polymeric nanoparticle system loaded with paroxetine and irinotecan developed within the scope of this thesis, which is not yet available in the literature, is considered an innovative approach to the treatment of colorectal cancer and has significant potential for increased treatment efficacy, improved toxicity profile, and improved patient compliance.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    379632

    Kolon kanser hücreleri için altın kaplı manyetik yüklü transfeksiyon ajanlarının kullanılması

    Use of gold coated magnetically loaded nanoparticles in transfection of colon cancer cells

    DUYGU DENİZ USTA

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    BiyomühendislikHacettepe Üniversitesi

    Biyomühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERHAN BİŞKİN

    DOÇ. DR. MUSTAFA TÜRK

  2. Tez No

    342059

    Kolorektal kanserinde otofaji gen ekspresyon profilinin klinik ve patolojik parametrelerle ilişkisi

    The association of autophagy gene expression prophiles with clinical and pathological parameteres in colorectal cancer

    ALİ SÜNER

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    OnkolojiGaziantep Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CELALETDİN CAMCI

  3. Tez No

    1005866

    Quantitative evaluation of the effect of mxenes on the expression of 429-microrna in colorectal cancer

    Kolorektal kanserde mikrorna-429 ekspresyonu üzerine mxenlerin etkisinin kantitatif olarak değerlendirilmesi

    NEWSHA MIR BABAIE

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    GenetikÜsküdar Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    Assist. Prof. Dr. ÇİĞDEM SEZER ZHMUROV

  4. Tez No

    941012

    Pinus nigra (Karaçam) bitkisinin kimyasal bileşimi, biyolojik aktivitesi ve kolon kanser hücre hattinda İn Vitro etkisinin araştirilmasi

    Investigation of chemical composition, biological activity and In Vitro effect of Pinus nigra (Larch) plant on colon cancer cell line

    SEBAHAT KOCAOĞLU

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BotanikAnkara Yıldırım Beyazıt Üniversitesi

    Biyoterapötik Ürünler Araştırma ve Geliştirme Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLAY ÇOKSARI

  5. Tez No

    497600

    Metastatik kolorektal kanserli hastalarda primer tümör lokalizasyonunun tedavi yanıtına ve sağkalıma etkisi: Retrospektif analiz

    The effect of primary tumor localisation on survival and treatment response in metastatic colorectal cancer patients: Retrospective analysis

    MERVE GÜNER OYTUN

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    OnkolojiEge Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ERHAN GÖKMEN

Geri Dön