Enzalutamid ve İlgili Bileşiklerinin Aktif İlaç Etken Maddesinde Tayini İçin Stabilite Göstergeli Analitik Yöntem Geliştirilmesi ve Validasyonu
Development and validation of stability indicating analytical methods for determination of enzalutamide and related substances in the active pharmaceutical ingredient
- Tez No: 1012170
- Danışmanlar: PROF. DR. SİBEL AYŞIL ÖZKAN, DOÇ. DR. ESEN BELLUR ATİCİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Enzalutamid, Enzalutamide
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Analitik Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Enzalutamid (ENZA), androjen reseptör (AR) sinyal yolunu hedef alan ve metastatik kastrasyona dirençli prostat kanseri (mKDPK) tedavisinde kullanılan ilk onaylı antikanser ilacıdır. Tez çalışmasında, ENZA'nın stres ve stabilite test koşulları altındaki bozunma davranışı araştırılarak, stabilite göstergeli, özgül, hassas, doğru ve sağlam ilgili maddeler ve miktar tayini analiz yöntemleri geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Ayrıca ENZA ve on dokuz potansiyel safsızlık mutajenik risk açısından ICH M7 kapsamında değerlendirilmiştir. Bunlar arasında, ENZA sentezinde öncü olan Enzal-2 (Sınıf 3) ve hidroliz bozunma ürünü ve prosesle ilgili safsızlık olan Enzal-2A (Sınıf 2), sıkı kontrol gerektiren temel safsızlıklar olarak belirlenmiş ve bu iki safsızlık için 9 ppm limitli ayrı iki yöntem geliştirilmiş ve valide edilmiştir. Stres ve fotostabilite testleri, ICH Q1A(R2) ve ICH Q1B kılavuzlarında tanımlanan şartlara uygun olarak gerçekleştirilmiştir. ENZA etken maddesinin yüksek sıcaklık, UV ve gün ışığı altında fotolitik bozunma, termal stres, asidik, hidroliz ve oksidatif bozunma koşullarına karşı stabil olduğu gözlemlenmiştir. Ancak, termal hidroliz ve alkalin hidroliz koşulları altında belirgin bir bozunma gözlemlenmiştir. Bozunma ürünleri ve diğer safsızlıkların kromatografik ayrımı, ters fazlı Waters Acquity BEH C8 kolon kullanılarak gradyan elüsyon yöntemi ile gerçekleştirilmiştir. Safsızlık piklerinin ayrımı için kullanılan mobil faz; %0,20 amonyum format, %0,10 trietilamin ve asetonitril içermektedir. ENZA için tespit limiti (TS) 0,038 μg/mL ve tayin alt sınırı (TAS) 0,126 μg/mL olarak belirlenmiştir. Geliştirilen ilgili maddeler, miktar tayini, Enzal-2 ve Enzal-2A yöntemleri, test prosedürleri ve kabul kriterleri açısından ICH kılavuzlarına uygun olarak valide edilmiş olup, yüksek özgüllük, hassasiyet ve doğruluk göstermiştir. Geliştirilen yöntemler, kalite laboratuvarları için uygun maliyetli, hassas, kolay uygulanabilir ve stabilite göstergeli tekniklerdir.
Özet (Çeviri)
Enzalutamide (ENZA) is the first approved anticancer drug targeting the androgen receptor (AR) signaling pathway for the treatment of metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC). In this thesis study, the degradation behavior of ENZA under stress and stability test conditions was investigated, and stability-indicating, specific, sensitive, accurate, and robust analytical methods for assay and related substances determination were developed and validated. In addition, Enzalutamide and nineteen potential impurities were evaluated for mutagenic risk in accordance with ICH M7 guidelines. Of these impurities, Enzal-2 (Class 3), a synthetic precursor of ENZA, and Enzal-2A (Class 2), hydrolytic degradation product and a process-related impurity, were identified as critical impurities requiring strict control. Accordingly, two analytical methods with a limit of detection of 9 ppm were developed and validated for this determination. Stress and photostability studies were conducted in compliance with the conditions defined in the ICH Q1A(R2) and ICH Q1B guidelines. The ENZA drug substance was found to be stable under high temperature, UV and daylight exposure, photolytic degradation, thermal stress, acidic hydrolysis, and oxidative degradation conditions. However, significant degradation was observed under thermal hydrolysis and alkaline hydrolysis conditions. Chromatographic separation of degradation products and other impurities was achieved using a reversed-phase Waters Acquity BEH C8 column with a gradient elution method. The mobile phase used for impurity separation consisted of 0.20% ammonium formate, 0.10% triethylamine, and acetonitrile. The limit of detection (LOD) and limit of quantification (LOQ) for ENZA were determined as 0.038 μg/mL and 0.126 μg/mL, respectively. The developed methods for related substances, assay determination, Enzal-2 and Enzal-2A were validated in accordance with ICH guidelines with respect to test procedures and acceptance criteria, demonstrating high specificity, sensitivity, and accuracy. These methods are cost-effective, sensitive, easy-to-implement suitable for quality control laboratories and stability-indicating analytical techniques.
Benzer Tezler
- Yeni nesil androjen blokeri kullanan metastatik prostat kanseri tanılı hastalarda kognitif fonksiyon ve uyku kalitesinin değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
ERTUĞRUL ÇETİN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
İç HastalıklarıAkdeniz Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMA SEZGİN GÖKSU
- Investigation of drug resistance mechanisms for antiandrogen prostate cancer drug enzalutamide using molecular dynamics simulations
Moleküler dinamı̇k simulasyonları kullanarak prostat kanserı̇nde kullanılan enzalutamı̇d ilacına karşı gelı̇şen ı̇laç dı̇renç mekanı̇zmasının araştırılması
BEHZAD ASLANI AVILAQ
Yüksek Lisans
İngilizce
2020
Biyofizikİstanbul Teknik ÜniversitesiBilişim Uygulamaları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SEFER BADAY
- Metastatik prostat kanseri hastalarında enzalutamid veya abirateron asetat tedavisi sırasında eş zamanlı antihipertansif, PPI, statin ve opioid kullanımının klinik sonuçlara etkisi
The effect of concurrent use of antihypertensive, proton pump inhibitor, statin, and opioid medications on clinical outcomes during enzalutamide or abiraterone acetate therapy in patients with metastatic prostate cancer
MERVE ALTUNYILDIZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıGaziantep Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYDIN AYTEKİN
- Metastatik prostat kanserli hastalarda birinci basamak hormon tedavisi (abirateron ve enzalutamid) sonrası hasta hayat kalitesi değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
BURAK HASTÜRK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
İç HastalıklarıSağlık Bilimleri Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. BURAK BİLGİN
DR. ÖĞR. ÜYESİ NURAY YILMAZ ÇAKMAK
- Kastrasyona dirençli metastatik prostat kanseri tanısı olan hastalara uygulanan enzalutamid ve abirateron asetat tedavilerinin sağkalım sonuçları
Survival outcomes of enzalutamide and abiraterone acetate treatments in patients with castration-resistant metastatic prostate cancer
EBUBEKİR ÖZKARDEŞ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2025
OnkolojiSelçuk Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ORHAN ÖNDER EREN