Over kanserine yönelik terapötik aşı geliştirilmesi ve etkinliğinin incelenmesi
Development of therapeutic vaccine against ovarian cancer and investigation of its effectiveness
- Tez No: 1012263
- Danışmanlar: PROF. DR. RABİA ÇAKIR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Allerji ve İmmünoloji, Bioengineering, Biotechnology, Allergy and Immunology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomühendislik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Biyomühendislik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Over kanseri, yüksek mortalite oranına sahip, sınırlı tedavi seçenekleri bulunan ve gelişen ilaç direnci ile sık görülen nüks sebebiyle tedavisi halen yetersiz kalan bir hastalıktır. Bundan dolayı over kanserini tamamen tedavi edebilmek amacıyla yeni terapötiklere ihtiyaç duyulmaktadır. Over kanserinin tedavisi için kemoterapi yerine immünoterapötiklerin geliştirilmesi umut verici bir yaklaşımdır. Multiepitop peptitler, minimal düzeyde sitotoksisite ile hücresel immün yanıtı uyarma potansiyeline sahip ve birden fazla antijenin uygulanmasına olanak sağlayan immünoterapötiklerdir. Ayrıca aşı etkinliğinin güçlü olmasını sağlayan en önemli faktör, aşı tasarımındaki antijen(ler) seçimi olup ileri biyoinformatik yöntemler ile antijenitesi yüksek epitoplar belirlenebilmektedir. Ancak peptit aşılarına yüksek stabilite, hedefli iletim ve güçlü immün yanıt özelliklerinin kazandırılması için adjuvan veya taşıyıcı sistemlere ihtiyaç bulunmaktadır. Son yıllarda taşıyıcı sistem olarak da kullanılan minihücreler; bakterilerden elde edilen, doğal olarak immün sistem tarafından tanınma yeteneğine sahip, biyouyumlu nanoveziküllerdir. Bu kapsamda tezin amacı, over kanserine karşı in silico yöntemlerle belirlenen multiepitop peptitin bakteriyel minihücrelere yüklenerek aşı etkinliğinin in vitro ve transkriptomik düzeyde incelenmesidir. Peptit aşısının tasarımında biyoinformatik xxi çalışmalar kapsamında; over kanserinde yüksek eksprese edilen antijenlerin tespiti, merkezi neoantijenlerin belirlenmesi ve MHC, T hücre epitop tahmini, toksisite, antijenite ve alerjenite analizleriyle moleküler kenetleme analizi gerçekleştirilmiştir. Ardından peptitin ikincil ve üçüncül yapı tahmini ve immün yanıtın in silico tahminlemesi yapılmıştır. Tasarlanan peptit dizisi sentezlenmiş ve minihücreler ile formüle edilerek; enkapsülasyon verimi, salım, DLS, ELS, SEM analizleri ve stabilite testi ile karakterize edilmiştir. Aşının immün aktivasyon profili; makrofaj ve dendritik hücrelerde canlılık testi, ROS, NO seviyelerinin tespiti, hücresel immün yanıt ile ilişkili sitokin mRNA seviyelerinin analizi ve hücresel alımın belirlenmesiyle in vitro düzeyde incelenmiştir. Minihücrelerin immün hücrelerdeki etki mekanizmaları ise transkriptom analizi ile değerlendirilmiştir. Sonuç olarak peptit aşısının; biyouyumlu ve stabil olduğu, ROS, NO seviyelerini artırdığı, immün hücreler tarafından alındığı ve hücresel immün yanıta yönelik sitokin profili oluşturduğu görülmüş ve over kanserine yönelik terapötik potansiyele sahip peptit aşı adayı geliştirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Ovarian cancer has a high mortality rate, insufficient therapeutic options, and frequent recurrence from drug resistance, making its treatment currently ineffective. Therefore, novel therapeutics are needed to completely treat ovarian cancer. For ovarian cancer therapy, developing immunotherapeutics as an alternative to chemotherapy is a promising approach. Multiepitope peptides are immunotherapeutics that can stimulate a cellular immune response with minimal cytotoxicity, enabling the administration of multiple antigens. Furthermore, strong vaccine efficacy depends largely on selecting the right antigen(s), and highly antigenic epitopes can be identified using advanced bioinformatics methods. However, peptide vaccines require adjuvant or carrier systems to achieve high stability, targeted delivery, and a strong immune response. In recent years, minicells, also used as carrier systems, are biocompatible nanovesicles derived from bacteria and recognizable by the immune system. Within this context, the aim of this thesis is to determine a multiepitope peptide by in silico methods, encapsulated with bacterial minicells and to investigate the efficacy of a multiepitope peptide at the in vitro and transcriptomic levels. In the design of the peptide vaccine, the identification of highly expressed antigens in ovarian cancer, xxiii the determination of hub neoantigens, MHC and T cell epitope prediction, toxicity, antigenicity, allergenicity, and molecular docking analyses were conducted as part of bioinformatics studies. Then, secondary and tertiary structure predictions and in silico immune response predictions were performed. The designed peptide sequence was synthesized and formulated with minicells; characterization studies were performed with encapsulation efficiency, release, DLS, ELS, SEM analyses, and stability tests. The vaccine's immune activation profile was examined in vitro on dendritic and macrophage cells via viability test, ROS and NO level determination, mRNA levels analysis of cytokines associated with cellular immune response, and cellular uptake assessment. The effect mechanism of minicells on immune cells was evaluated by transcriptome analysis. In conclusion, the peptide vaccine was found to be biocompatible and stable, increased ROS and NO levels, was taken up by immune cells, and generated a cytokine profile for cellular immune response, thus a potent therapeutic peptide vaccine for ovarian cancer therapy has been developed.
Benzer Tezler
- Targeting and activation of antigen specific CD8+ T cells with peptide-major histocompatibility complex I tetramers
Peptit-majör histokompatibilite kompleks I tetramerleri ile antijen spesifik CD8+ T hücrelerin hedeflenmesi ve aktivasyonu
ŞAFAK CEREN USLU ŞIVGIN
Doktora
İngilizce
2025
BiyoteknolojiHacettepe ÜniversitesiTemel Onkoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HANDE CANPINAR
- Targeting circulating breast cancer stem cells via mTOR and WNT inhibitors after bone metastasis
Sirküle meme kanseri kök hücrelerinin kemik metastazı sonrası mTOR ve WNT inhibitörleri ile hedeflenmesi̇
ÖZLEM ALTUNDAĞ ERDOĞAN
Doktora
İngilizce
2025
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiKök Hücre Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BETÜL ÇELEBİ SALTIK
- Development of anti-cancer antibody fragments with improved characteristics through antibody engineering approaches
Antikor mühendisliği yaklaşımları ile iyileştirilmiş özelliklere sahip anti-kanser antikor fragmanlarının geliştirilmesi
MERVE ARSLAN
Doktora
İngilizce
2023
BiyomühendislikDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SİNAN GÜVEN
DR. SİBEL KALYONCU UZUNLAR
- Denizanası venom proteinlerinin salım sistemi uygulamaları ve antitümör aktivitelerinin belirlenmesi
Release system applications of jellyfish venom proteins and determination of their antitumor activities
SÜMERAY EZGİ AYAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
BiyokimyaMuğla Sıtkı Koçman ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YASEMİN İSPİRLİ DOĞAÇ
DOÇ. DR. NURÇİN KİLLİ
- İnsan küçük hücreli olmayan akciğer kanseri hücrelerinde sodyum kanal inhibitörü fenitoin'in terapötik etkisinin değerlendirmesi: metastatik aktivite ve apoptoz
Evaluation of therapeutic effect of sodium channel inhibitor phenytoin on human non-small cell lung cancer cells: metastatic activity and apoptosis
DİDEM SEZGİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2024
Genetikİstanbul Kültür ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEYHAN ALTUN