Development of anti-cancer antibody fragments with improved characteristics through antibody engineering approaches
Antikor mühendisliği yaklaşımları ile iyileştirilmiş özelliklere sahip anti-kanser antikor fragmanlarının geliştirilmesi
- Tez No: 804349
- Danışmanlar: DOÇ. DR. SİNAN GÜVEN, DR. SİBEL KALYONCU UZUNLAR
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Biochemistry, Bioengineering, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 163
Özet
Kanser, çeşitli faktörlerin, hücrelerin ve sinyal yolaklarının katılımıyla ortaya çıkabilen karmaşık bir hastalıktır. Vasküler Endotel Büyüme Faktörü (VEGF) tümör anjiyogenezini uyarır ve çeşitli kanser türlerinde bulunabilir. Ayrıca VEGF immünosüpresif görevi görmektedir, buna bağlı olarak anjiyogenez ve immün kontrol noktalarının, Programlanmış Ölüm-Ligand 1 (PD-L1) gibi, ikili blokajı başarılı kombinatoryal kanser tedavisi sunmaktadır. Tek zincirli antikor fragmentleri (scFv) gibi antikor formatları, hedefe yönelik tedavi yaklaşımları için çokça çalışılmaktadır. Yine de, afinite, stabilite ve spesifilik gibi geliştirilebilirlik özelliklerini iyileştirmek için antikor mühendisliği gerekmektedir. Antikor mühendisliği için önemli bölgelerden biri Vernier bölgeleridir. Vernier bölgeleri, bir antikorun çerçevesi (framework) boyunca seçilmiş rezidülerdir ve antijen bağlanmasını etkileme yeteneğine sahiptir. Spesifiklik ve stabilite gibi diğer antikor özellikleri üzerinde Vernier bölgesinin rolleri açıklanmayı beklemektedir. Kanserde monospesifik hedefleme ile başarılı bir tedavi elde etmek zordur ve çoklu hedeflemeli tedaviler kanserde üstün başarı göstermektedir. Bu yaklaşımlardan biri, aynı antijen bağlama bölgesi ile iki farklı antijene bağlanabilen dual-spesifik antikorlardır. Dual- spesifik antikorlar, bir antikor sekansıyla iki antijen tanıma kapasitesiyle avantajlıdır. VEGF ve/veya PD-L1'e karşı farklı yapısal ve hedefleme antikor formatları, son antikor mühendisliği uygulamaları açısından henüz araştırılmamıştır. Bu tezde kanser tedavileri için iyileştirilmiş özelliklerde scFv fragmentleri geliştirilmesi amaçlanmıştır. Bu amaç için, afinite-stabilite özellikleri iyileştirilmiş anti-VEGF scFv geliştirilmiştir. Devamında, geliştirilen anti-VEGF scFv'nin terapötik etkinliğini artırmak için, Vernier bölgeri üzerinden antikora yeni spesifiklik kazandırma üzerine özgün bir strateji geliştirilmiş, anti-VEGF scFv'nin monospesifik özelliği PD-L1'e karşı dual-spesifik özelliğe çevrilmiştir. Tez bölümlerinde, Vernier bölgelerinin afinite, stabilite ve özgüllük üzerindeki önemine ilişkin değerli çıkarımlar tartışılmıştır.
Özet (Çeviri)
Cancer is a complicated disease influenced by various factors, cells, and signaling pathways. Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) induces angiogenesis and can be found in several cancer types. Since VEGF acts as immunosuppressive in tumor environment, dual-blockade of angiogenesis and immune checkpoints such as Programmed Death-Ligand 1 (PD-L1) becomes a successful combinatorial cancer therapy. Antibody formats, such as single-chain antibody fragments (scFvs), are detailly-studied for targeted therapy approaches. Yet, they require antibody engineering to enhance developability properties such as affinity, stability, and specificity. One of the important regions for antibody engineering is the Vernier zone regions. Vernier zone is selected residues within antibody's framework and are capable of affecting antigen binding. The impact of Vernier zone on other antibody characteristics like stability and specificity has yet to be fully understood. Controlled multi-targeting combinatorial therapies show outstanding success in cancer over mono-specific targeting. One controlled multi-specific format is dual-specifics which hold the advantage of having two antigen recognition capacities for the size of one. Antibody formats, both in constructional and targeting manners, against VEGF and/or PD- L1 remain uninvestigated in terms of the recent antibody engineering applications. In this thesis, I aimed to develop improved anti-VEGF scFv fragments for cancer therapies. First, I generated anti-VEGF scFv with improved affinity-stability. Further, I established a novel strategy to modulate the mono-specificity of generated anti-VEGF scFv to dual-specificity against PD-L1 to increase the therapeutic efficacy. Many valuable implications on the importance of Vernier zone regions on affinity, stability, and specificity have been highlighted within thesis chapters.
Benzer Tezler
- Development and structural determination of antiangiogenic recombinant antibody structures for cancer treatment
Kanser tedavisine yönelik antianjiogenik rekombinant antikor yapılarının geliştirilmesi ve yapısal tayini
MELİS DENİZCİ ÖNCÜ
Doktora
İngilizce
2022
Biyomühendislikİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY
DR. AYLİN ÖZDEMİR BAHADIR
- Development of anti-cancer single-domain antibody toolbox
Anti-kanser tek domainli antikor takımlarının geliştirilmesi
NAZLI EDA ESKİER
Doktora
İngilizce
2024
BiyomühendislikDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH
- Kanser tanı ve tedavisinde kullanılmak üzere anti-pd-l1-scfv antikor geliştirilmesi
Development of anti-pd-l1-scfv antibody for use in cancer diagnosis and treatment
CANSU BABAHAN
- Production of recombinant antibody fragments in bacteria and their development towards medical diagnosis
Rekombinant antikor fragmanlarının bakterilerde üretimi ve tıbbi tanıya yönelik geliştirilmesi
İLKAY KOÇER KULOĞLU
Doktora
İngilizce
2021
Kimya MühendisliğiHacettepe ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. EDA ÇELİK AKDUR
PROF. DR. MATTHEW P. DELISA
- Kanserde p53 mutasyon analizi için immünolojik tanı yöntemlerinin geliştirilmesi
Development of immunological diagnostic procedures for detecion of p53 mutation in all human canser
ESMA YOLCU
