Geri Dön

Glioblastoma'da NOTCH aracılı kemoterapi direncinin kodlamayan RNA'lar ile ilişkisinin incelenmesi ve potansiyel tedavilerin araştırılması

Identifying the relationship between NOTCH-mediated chemotherapy resistance and non-coding RNAs and investigating the potential therapies

  1. Tez No: 1017120
  2. Yazar: BÜŞRA KARAÇAM
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SEMA SIRMA EKMEKCİ, PROF. DR. MUSTAFA AZİZ HATİBOĞLU
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Genetik, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Biyomimetik yaklaşım, Glioblastoma, Kodlamayan RNA, Nanopartiküller, Temozolomid, Biomimetic approach, Glioblastoma, Non-coding RNA, Nanoparticles, Temosolomide
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Genetik Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Glioblastoma, en yaygın ve agresif birincil beyin tümörü türüdür ve tüm gliomaların %50'sini oluşturur. Mevcut tedavi yaklaşımlarına rağmen hastaların medyan sağkalım süresi 14,6 ila 20,5 ay arasında değişmektedir ve çoğu zaman hastalık nüks etmektedir. Bu durum, tümör progresyonu ve tedavi direncinde rol oynayan moleküler mekanizmaların daha iyi anlaşılmasını ve yeni tedavi stratejilerinin geliştirilmesini gerektirmektedir. Bu tez çalışmasında glioblastomada Notch sinyal yolağı klinik düzeyde ve bu yolakla ilişkili mikroRNA'ların temozolomid direncine etkileri fonksiyonel düzeyde incelendi. Glioblastoma hastalarına ait klinik örneklerde NOTCH1, HES1, miR-34a ve miR-139b ekspresyonları; hücre kültürü çalışmalarında miR-34a ve miR-139b'nin fonksiyonel etkileri değerlendirildi. Bulgularımıza göre, NOTCH1 ve HES1, grade 4 hastalarda kontrollere ve düşük grade hastalara göre daha yüksek ekspresyon gösterirken, miR-139b görece daha düşük ekspresyon gösterdi. Hastaların klinikopatolojik özellikleri ile taranan biyobelirteçlerin ilişkisi incelendiğinde, HES1 ve miR-139b'nin genel sağkalım ile ilişkili olduğu bulundu. Bu bulgular, Notch ile ilişkili moleküler eksenin glioma progresyonunda klinik olarak anlamlı bir rol oynayabileceğini düşündürmektedir. Bu doğrultuda, miR-34a ve miR-139b'nin glioblastoma hücrelerindeki fonksiyonel etkileri değerlendirilmiş ve bu miRNA'ların temozolomid duyarlılığını artırabileceği öngörülmüştür. miRNA'ların etkin iletimi için başlangıçta ekstraselüler vezikül ve kanser hücre membran temelli biyomimetik taşıyıcılar kullanılmış; ancak sınırlı yükleme verimi ve fonksiyonel etkinlik nedeniyle kanser hücre membranı kaplı PLGA nanopartikülleri tercih edilmiştir. Elde edilen bulgular, bu nanopartiküllerin miR-34a ve miR-139b'nin hücre içine etkin taşınmasını sağladığını ve bu kombinasyonun NOTCH1 ekspresyonunun baskılanması yoluyla glioblastoma hücrelerinde temozolomid duyarlılığını artırdığını göstermektedir. Bu sonuçlar Notch sinyal yolağının glioma progresyonunda önemli bir role sahip olduğunu ve bu yolağı hedeflemenin hücreleri temozolomide duyarlı hale getirebileceğini desteklemektedir.

Özet (Çeviri)

Glioblastoma is the most common and aggressive primary brain tumor type, accounting for 50% of all gliomas. Despite current treatment approaches, the median survival of patients ranges from 14.6 to 20.5 months, and the disease frequently recurs. This highlights the need for a better understanding of the molecular mechanisms involved in tumor progression and treatment resistance, as well as for the development of new therapeutic strategies. In this thesis, the Notch signaling pathway was investigated at the clinical level in glioblastoma, while the effects of Notch-related microRNAs on temozolomide resistance were examined at the functional level. In clinical samples from glioblastoma patients, the expression levels of NOTCH1, HES1, miR-34a, and miR-139b were evaluated; in cell culture studies, the functional effects of miR-34a and miR-139b were assessed. According to our findings, NOTCH1 and HES1 showed higher expression in grade 4 patients compared with controls and lower-grade patients, whereas miR-139b showed relatively lower expression. When the relationship between the screened biomarkers and the clinicopathological characteristics of the patients was examined, HES1 and miR-139b were found to be associated with overall survival. These findings suggest that the Notch-related molecular axis may have a clinically relevant role in glioma progression. Accordingly, the functional effects of miR-34a and miR-139b in glioblastoma cells were evaluated, and these miRNAs were predicted to increase temozolomide sensitivity. For the efficient delivery of miRNAs, extracellular vesicle- and cancer cell membrane-based biomimetic carriers were initially used; however, due to limited loading efficiency and functional efficacy, cancer cell membrane-coated PLGA nanoparticles were preferred. The findings showed that these nanoparticles enabled the efficient intracellular delivery of miR-34a and miR-139b, and that this combination increased temozolomide sensitivity in glioblastoma cells through the suppression of NOTCH1 expression. These results support the view that the Notch signaling pathway has an important role in glioma progression and that targeting this pathway may sensitize cells to temozolomide.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    659978

    Glioblastoma'da trikostatin A timokinon kombinasyonunun kemoterapötik etkisi

    Chemotherapeutic effect of trichostatin A- thymoquinone combinations in glioblastoma

    RECEP ASLAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    OnkolojiVan Yüzüncü Yıl Üniversitesi

    Veterinerlik Biyokimyası Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET TAŞPINAR

    PROF. DR. SEMİHA DEDE

  2. Tez No

    894994

    Glioblastoma'da MGMT inhibitörü Diethylamine nonoate'nin epitelyal mezenkimal geçişe etkisi

    Effect of the MGMT inhibitor Diethylamyne nonoate on epithelial mesenchymal transition in glioblastoma

    ŞUAYİP KILIÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Tıbbi BiyolojiAksaray Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET TAŞPINAR

  3. Tez No

    648858

    IDH mutant olmayan glioblastoma'da LC3 genin ıntegrin β1/fak/SRC yolağı üzerinden otofajiye ve U87 GBM hücre hattında hücre davranışı üzerine etkisi

    Effect of LC3 gene on autophagy through integrin β1/fak/SRC pathway in non-IDH mutant glioblastoma and cell behavior in U87 GBM cell line

    ÖKKEŞ CELİL GÖKÇEK

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    NöroşirürjiErciyes Üniversitesi

    Nöroşirürji Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ HALİL ULUTABANCA

  4. Tez No

    966547

    Enhancing radiotherapy efficacy in glioblastoma by inhibiting BRD9

    Glioblastoma'da radyoterapi etkinliğini BRD9 inhibisyonu ile artırmak

    SERDAR AKSEL ÇELİKKOL

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2025

    Moleküler TıpKoç Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TUĞBA BAĞCI ÖNDER

  5. Tez No

    367656

    Investigating novel TRAIL sensitizing drugs for glioblastoma multiforme

    Glioblastoma multiform'da TRAIL duyarlılığını artıran yeni ilaçların taranması

    FİLİZ ŞENBABAOĞLU

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2014

    BiyolojiKoç Üniversitesi

    Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. TUĞBA BAĞCI-ÖNDER

Geri Dön