İlkokul çağı otizm spektrum bozukluğu tanılı çocuklarda alerjik durumların bağırsak mikrobiyotası, fekal kalprotektin düzeyi ve otizm semptom şiddeti üzerine etkisi
The impact of allergic conditions on gut microbiota, fecal calprotectin levels and autism symptom severity in primary school-aged children with autism spectrum disorder
- Tez No: 1018210
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ İBRAHİM ADAK
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Psikiyatri, Psychiatry
- Anahtar Kelimeler: Otizm Spektrum Bozukluğu, Bağırsak Mikrobiyotası, Alerjik Durumlar, Fekal Kalprotektin, İlkokul Çocukları, Gastrointestinal mikrobiyom, Autism Spectrum Disorder, Gut Microbiota, Allergic Conditions, Fecal Calprotectin, School-Age Children, Gastrointestinal microbiome
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: İstanbul Erenköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi
- Ana Bilim Dalı: Çocuk ve Ergen Psikiyatrisi Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Çocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Otizm Spektrum Bozukluğu (OSB) toplumsal iletişim ve etkileşimde yetersizlikler ile karakterize, etiyolojisi henüz tam olarak aydınlatılamamış olmakla birlikte pek çok genetik ve çevresel faktörün sebep olduğu düşünülen bir nörogelişimsel bozukluktur. OSB'nin pek çok tıbbi ve psikiyatrik komorbidite ile birlikte seyrettiği büyük ölçekli retrospektif çalışmalarca da ortaya konmuştur. Son zamanlarda bu tıbbi birlikteliklerin içinde bağırsak-immün-beyin ekseni de önemli bir araştırma alanı haline gelmiştir. Bağırsak mikrobiyotasının beyin işlevleri üzerindeki etkisi nöroendokrin, nöroimmün ve vagus siniri aracılı yolaklar üzerinden gerçekleşmekte olup, bu çift yönlü iletişim OSB'nin nörobiyolojik temellerini anlamada giderek daha merkezi bir yer tutmaktadır. OSB'li çocukların %20-70 oranında gastrointestinal (GI) belirtiler yaşadığı belirlenmiştir. Mikrobiyom analizleri de GI belirtileri olan otizm grubunun mikrobiyota kompozisyonunun diğer gruplardan anlamlı ölçüde farklılaştığını göstermiştir. OSB ile alerjik durumların sık birlikteliği de paylaşılan immünolojik işlev bozukluğu gibi ortak mekanizmalara işaret edebilir. Dikkat çekici biçimde, gastrointestinal bozukluklar ile immün/alerjik durumların OSB'de benzer temporal örüntüler sergileyerek birlikte kümelendiği gözlemlenmiş; bu bulgu söz konusu iki sistemin olası ortak patofizyolojik mekanizmaları araştırmaya değer kılmıştır. Çalışmamız, literatürde eksik olan“alerjik otizmli çocuklar”alt fenotipini merkeze taşıyarak, bu gruba dair ilk spesifik mikrobiyota haritalarından birini oluşturarak gelecek araştırmalara referans sağlayacaktır. Otizm ve alerjik hastalıkları birlikte ele almak suretiyle“bağırsak-beyin ekseni”üzerindeki kesişimini anlamaya katkı sağlamak hedeflenmektedir. Bununla beraber alerjisi olan OSB'li çocuklarda mikrobiyotanın nasıl farklılaştığını göstererek, bu çocuklara özel probiyotik, prebiyotik veya diyet müdahalelerinin önünü açması amaçlanmaktadır. Yöntem: Kesitsel ve gözlemsel nitelikteki bu çalışmaya, bir eğitim ve araştırma hastanesi çocuk ve ergen psikiyatrisi polikliniğine başvuran 6–12 yaş arası OSB tanılı çocuklar ile toplum örnekleminden alınan sağlıklı kontroller dahil edilmiştir. Toplam 54 çocuktan oluşan örneklem; sağlıklı kontrol (n=19), yalnızca OSB (n=17) ve alerjik komorbiditesi bulunan OSB (OSB+Alerji; n=18) olmak üzere üç gruba ayrılmıştır. OSB tanısı DSM-5 ölçütlerine göre klinisyen tarafından doğrulandı, olası psikiyatrik eştanılar Okul Çağı Çocukları İçin Duygulanım Bozuklukları ve Şizofreni Görüşme Çizelgesi-Şimdi ve Yaşam Boyu Şekli (ÇDŞG-ŞY-T, K-SADS-PL) ile tarandı; otizm belirti şiddeti Çocukluk Çağı Otizm Derecelendirme Ölçeği (Childhood Autism Rating Scale, CARS) ile, alerjik hastalık riski Çocukluk Çağında Astım ve Alerji Uluslararası Çalışması anketi (International Study of Asthma and Allergies in Childhood, ISAAC) ile değerlendirilip, alerjik açıdan riskli olduğu düşünülen olgular çocuk alerji ve immünoloji uzmanınca tanısal olarak doğrulandı. Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar Pediatrik Gastrointestinal Semptomlar Anketi: Roma III Versiyonu, (Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms: Rome III version, QPGS-RIII), besin seçiciliği Otizm Öğün Davranış Kısa Ölçeği (BAMBI, Brief Autism Mealtime Behavior Inventory) ile değerlendirildi. Dışkı örneklerinde fekal kalprotektin sandviç tip Enzim Bağlantılı İmmünosorbent Testi (Enzyme-Linked Immunosorbent Assay, ELISA) yöntemiyle ölçüldü; bağırsak mikrobiyotası, 16S rRNA geninin V3–V4 bölgesinin Illumina MiSeq platformunda dizilenmesiyle incelenerek veriler QIIME2/DADA2/SILVA hattıyla işlendi. Alfa çeşitlilik Pielou evenness, Faith's PD, Shannon ve Simpson indeksleriyle; beta çeşitlilik Bray-Curtis benzemezliği temelinde PERMANOVA ve PERMDISP ile değerlendirildi. Kategorik değişkenlerin gruplar arası karşılaştırmasında Fisher-Freeman-Halton kesin testi, sürekli değişkenlerde Kruskal-Wallis testi kullanıldı; anlamlı bulunan değişkenlerde ikili karşılaştırmalar Bonferroni düzeltmesiyle yapıldı. Taksonomik karşılaştırmalarda çoklu testler yanlış keşif oranı (FDR) ile düzeltildi, prevalans verileri Cochran-Armitage eğilim testiyle değerlendirildi ve p<0,05 istatistiksel anlamlılık sınırı kabul edildi. Bulgular: Çalışmaya 6–12 yaş arası 54 çocuk dâhil edildi (sağlıklı kontrol n=19, OSB n=17, OSB+Alerji n=18). Besin seçiciliği toplam skoru her iki OSB grubunda sağlıklı kontrollere kıyasla anlamlı olarak yüksekti (p=0,008); atıştırma (p=0,011) ve paketli gıda tüketim sıklığı (p=0,025) da OSB gruplarında artmıştı. Fonksiyonel gastrointestinal bozukluklardan fonksiyonel kabızlık (p=0,008) ve fonksiyonel karın ağrısı (p=0,017) otizmli olgularda, en belirgin biçimde de alerjik komorbiditenin eşlik ettiği grupta daha sık gözlendi. Yaşamın ilk iki yılında antibiyotik kullanımı gruplar arasında anlamlı farklılık gösterdi (p=0,039) ve en yüksek oranda OSB+Alerji grubunda bulundu; evde evcil hayvan bulundurma oranı ise bu grupta en düşüktü (p=0,026). Otizm belirti şiddeti alerjik komorbidite varlığına göre anlamlı biçimde değişmedi, fekal kalprotektin düzeyleri açısından da gruplar arasında anlamlı farklılık saptanmadı (p>0,05). Bağırsak mikrobiyotası analizinde, tür dengesini yansıtan Pielou evenness indeksi gruplar arasında anlamlı farklılık gösterdi (p=0,028) ve en yüksek değerini OSB+Alerji grubunda aldı (OSB+Alerji vs kontrol q=0,039); bu sinyal OSB alt grupları birleştirildiğinde kaybolarak farkın özgül olarak alerji komorbiditesiyle ilişkili olduğunu ortaya koydu. Filogenetik zenginlik (Faith's PD) ve Bray-Curtis temelli beta çeşitlilik gruplar arasında anlamlı farklılık göstermedi. Taksonomik düzeyde [Ruminococcus] gnavus grubunun saptanma oranı kontrol grubundan alerji grubuna doğru anlamlı ve düzenli bir artış trendi sergiledi (%5 →%18 → %59; Cochran-Armitage p=0,0003) ve bu kolonizasyon erken yaşam dönemi antibiyotik kullanımıyla ilişkiliydi (p=0,002). Bariyerle ilişkili Akkermansia cinsinde azalan bir eğilim izlendi. Bu eğilim, dağılımın belirgin çarpıklığı ve az sayıda yüksek- taşıyıcı kontrol bireyinin ortalamayı yukarı çekmesiyle açıklanabilmekte, bu nedenle Akkermansia farkı net olarak doğrulanmış bir bulgu değil, betimleyici ve keşifsel bir gözlem olarak sunulmaktadır. Sonuç: Bu kesitsel çalışmada, otizm spektrum bozukluğunda alerjik komorbidite varlığının otizm belirti şiddetini ya da intestinal inflamasyon belirteci olarak fekal kalprotektin düzeyini anlamlı biçimde değiştirmediği görülmüştür. Buna karşılık, fonksiyonel gastrointestinal bozukluklar ile besin seçiciliği, otizmli olgularda ve en belirgin biçimde de alerjik komorbiditenin eşlik ettiği grupta öne çıkmıştır; bu bulgular OSB'li çocukların klinik izleminde gastrointestinal yakınmaların sistematik biçimde sorgulanmasının önemini desteklemektedir. Bağırsak mikrobiyotası analizinde ise iki önemli bulgu elde edilmiştir: tür dengesini yansıtan Pielou evenness indeksi, otizmin kendisinden ziyade özgül olarak alerji komorbiditesiyle ilişkili biçimde en yüksek değerini OSB+Alerji grubunda almış; [Ruminococcus] gnavus grubu kolonizasyonu ise kontrolden alerji grubuna doğru düzenli ve anlamlı artan bir prevalans gradyanı göstermiştir (%5 → %18 → %59; trend p=0,0003). Bu kolonizasyonun yaşamın ilk iki yılındaki antibiyotik kullanımıyla güçlü biçimde ilişkili olması, bu dönemdeki çevresel faktörlerin alerji komorbiditesinin eşlik ettiği otizm tablosunda bağırsak mikrobiyotasını biçimlendirebileceğine dair tamamlayıcı bir mekanizmaya işaret etmektedir. Buna ek olarak, Akkermansia bolluğunda alerji grubuna doğru azalan, ancak düzeltici testlerle tam olarak doğrulanamayan bir eğilim izlenmiştir. Bu bulgular otizm–alerji–bağırsak ekseninde ileride yapılacak daha kapsamlı çalışmalar için anlamlı bir çerçeve sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by deficits in social communication and interaction; although its etiology has not yet been fully elucidated, it is thought to arise from numerous genetic and environmental factors. Large-scale retrospective studies have demonstrated that ASD co-occurs with many medical and psychiatric comorbidities. Recently, the gut–immune–brain axis has emerged as an important research area within these medical associations. The influence of the gut microbiota on brain function operates through neuroendocrine, neuroimmune, and vagus nerve–mediated pathways, and this bidirectional communication is occupying an increasingly central place in understanding the neurobiological foundations of ASD. It has been determined that 20–70% of children with ASD experience gastrointestinal (GI) symptoms. Microbiome analyses have likewise shown that the microbiota composition of the autism group with GI symptoms differs significantly from that of other groups. The frequent co-occurrence of ASD and allergic conditions may also point to shared mechanisms such as common immunological dysfunction. Notably, gastrointestinal disorders and immune/allergic conditions have been observed to cluster together in ASD, exhibiting similar temporal patterns; this finding makes the potential shared pathophysiological mechanisms of these two systems worth investigating. By bringing the“allergic autistic children”subphenotype—underrepresented in the literature—to the center, our study aims to construct one of the first specific microbiota maps of this group and thereby provide a reference for future research. By considering autism and allergic diseases together, it aims to contribute to understanding their intersection along the“gut–brain axis.”Furthermore, by demonstrating how the microbiota differs in children with ASD who also have allergies, it aims to pave the way for probiotic, prebiotic, or dietary interventions tailored to these children. Methods: This cross-sectional, observational study included children aged 6–12 years with ASD who presented to the child and adolescent psychiatry outpatient clinic of a training and research hospital, together with healthy controls drawn from a community sample. The sample, comprising a total of 54 children, was divided into three groups: healthy control (n=19), ASD only (n=17), and ASD with allergic comorbidity (ASD+Allergy; n=18). The ASD diagnosis was confirmed by a clinician according to DSM-5 criteria, and possible psychiatric comorbidities were screened using the Schedule for Affective Disorders and Schizophrenia for School-Age Children–Present and Lifetime Version (K-SADS-PL). Autism symptom severity was assessed with the Childhood Autism Rating Scale (CARS), and allergic disease risk was evaluated with the International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) questionnaire; cases considered to be at allergic risk were diagnostically confirmed by a pediatric allergy and immunology specialist. Functional gastrointestinal disorders were assessed with the Questionnaire on Pediatric Gastrointestinal Symptoms: Rome III version (QPGS-RIII), and food selectivity with the Brief Autism Mealtime Behavior Inventory (BAMBI). Fecal calprotectin in stool samples was measured using a sandwich-type Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). The gut microbiota was examined by sequencing the V3–V4 region of the 16S rRNA gene on the Illumina MiSeq platform, with data processed through the QIIME2/DADA2/SILVA pipeline. Alpha diversity was evaluated using the Pielou evenness, Faith's PD, Shannon, and Simpson indices; beta diversity was evaluated with PERMANOVA and PERMDISP based on Bray-Curtis dissimilarity. The Fisher-Freeman-Halton exact test was used for between-group comparisons of categorical variables, and the Kruskal-Wallis test for continuous variables; for variables found to be significant, pairwise comparisons were performed with Bonferroni correction. In taxonomic comparisons, multiple testing was corrected using the false discovery rate (FDR), prevalence data were evaluated with the Cochran-Armitage trend test, and p<0.05 was accepted as the threshold for statistical significance. Results: Fifty-four children aged 6–12 years were included in the study (healthy control n=19, ASD n=17, ASD+Allergy n=18). The total food selectivity score was significantly higher in both ASD groups compared with healthy controls (p=0.008); the frequency of snacking (p=0.011) and packaged-food consumption (p=0.025) was also increased in the ASD groups. Among functional gastrointestinal disorders, functional constipation (p=0.008) and functional abdominal pain (p=0.017) were observed more frequently in autistic cases, and most markedly in the group with accompanying allergic comorbidity. Antibiotic use during the first two years of life differed significantly between groups (p=0.039) and was highest in the ASD+Allergy group; the rate of keeping a pet at home, by contrast, was lowest in this group (p=0.026). Autism symptom severity did not differ significantly according to the presence of allergic comorbidity, and no significant difference was found between groups in fecal calprotectin levels (p>0.05). In the gut microbiota analysis, the Pielou evenness index, which reflects species balance, differed significantly between groups (p=0.028) and reached its highest value in the ASD+Allergy group (ASD+Allergy vs control q=0.039); this signal disappeared when the ASD subgroups were merged, revealing that the difference was specifically associated with allergic comorbidity. Phylogenetic richness (Faith's PD) and Bray-Curtis–based beta diversity did not differ significantly between groups. At the taxonomic level, the detection rate of the [Ruminococcus] gnavus group displayed a significant and steady increasing trend from the control group toward the allergy group (5% → 18% → 59%; Cochran-Armitage p=0.0003), and this colonization was associated with early-life antibiotic use (p=0.002). A decreasing trend was observed in the barrier-associated genus Akkermansia. This trend may be explained by the marked skewness of the distribution and by a small number of high-carrier control individuals pulling the mean upward; therefore, the Akkermansia difference is presented not as a firmly confirmed finding but as a descriptive and exploratory observation. Conclusion: In this cross-sectional study, the presence of allergic comorbidity in autism spectrum disorder was found not to significantly alter autism symptom severity or fecal calprotectin level as a marker of intestinal inflammation. By contrast, functional gastrointestinal disorders and food selectivity were prominent in autistic cases, and most markedly in the group with accompanying allergic comorbidity; these findings support the importance of systematically inquiring about gastrointestinal complaints in the clinical follow-up of children with ASD. The gut microbiota analysis yielded two important findings: the Pielou evenness index, reflecting species balance, reached its highest value in the ASD+Allergy group in a manner associated specifically with allergic comorbidity rather than with autism itself; and colonization by the [Ruminococcus] gnavus group showed a steady and significantly increasing prevalence gradient from control toward the allergy group (5% → 18% → 59%; trend p=0.0003). The strong association of this colonization with antibiotic use during the first two years of life points to a complementary mechanism whereby environmental factors during this period may shape the gut microbiota in the clinical picture of autism accompanied by allergic comorbidity. In addition, a decreasing trend in Akkermansia abundance toward the allergy group was observed, although it could not be fully confirmed with corrective testing. These findings provide a meaningful framework for more comprehensive future studies along the autism–allergy–gut axis.
Benzer Tezler
- Örgün eğitime devam eden otizm spektrum bozukluğu tanılı çocuklarda akran zorbalığı
Başlık çevirisi yok
MEHTAP EROĞLU
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
PsikiyatriAnkara ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BİRİM GÜNAY KILIÇ
- Özgül öğrenme bozukluğunun dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğundaki sosyal beceriye etkisi
The effect of speci̇fi̇c learni̇ng di̇sorders on soci̇al abi̇li̇ty at the attenti̇on defi̇ci̇t hyperacti̇vi̇ty di̇sorders
NURCAN EREN ŞİMŞEK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2017
PsikiyatriKocaeli ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURSU ÇAKIN MEMİK
- Otizm Spektrum Bozukluğu olan çocuklarda sesbilgisel işlemleme ile yazma becerileri arasındaki ilişkiler
Relations between phonological processing and writing skills in children with Autism Spectrum Disorder
EMRE TAMUR
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eğitim ve ÖğretimAnkara ÜniversitesiÖzel Eğitim Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MERAL ÇİLEM ÖKCÜN AKÇAMUŞ
- Otizm spektrum bozukluğu tanılı hastalarda bipolar bozukluk gelişimi ile VEGF, IGF-1 ve FGF-2 faktörlerinin ilişkisinin incelenmesi
Investigation the relationship between the development of bipolar disorder and VEGF, IGF-1 and FGF-2 in patients with autism spectrum disorder
GÖKÇE GÜLDİKEN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
Psikiyatriİstanbul ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MURAT COŞKUN
- Otizm spektrum bozukluğunda hastalığın şiddeti, tekrarlayan davranışlar, sosyal içe çekilme ve gastrointestinal sistem belirtilerinin kalp hızı değişkenliği, kolesistokinin ve oksitosin düzeyi ile ilişkisi: Bir vaka kontrol çalışması
The association of disease severity, repetitive behaviours, social withdrawal, and gastrointestinal system symptoms with heart rate variability, cholecystokinin, and oxytocin level in autism spectrum disorder: A case-control study
BERİRE ÇEKİN YILMAZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2021
PsikiyatriKaradeniz Teknik ÜniversitesiÇocuk ve Ergen Ruh Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SAMİYE ÇİLEM BİLGİNER