Geri Dön

Tüm ekzom ve klinik ekzom analizi yapılan olgularda tespit edilen insidental varyantların patojenitelerinin in siliko ve klinik verilerle araştırılması

Pathogenicity prediction of incidental variants in whole exome and clinical exome analyses using in silico tools and clinical data

PDF İndir

  1. Tez No: 1018685
  2. Yazar: BİRAY ERTÜRK
  3. Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET TAHA YILDIZ
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Moleküler Tıp, Genetik, Molecular Medicine, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Moleküler dinamik, Moleküler genetik, Molecular dynamic, Molecular genetic
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
  10. Enstitü: Hamidiye Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Tıp Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Moleküler Tıp Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Amaç: Yeni nesil dizileme (NGS) teknolojisinin klinik uygulamalardaki kullanımının yaygınlaşmasıyla, tüm ekzom (WES) ve klinik ekzom (CES) analizlerinde tespit edilen klinik önemi belirsiz varyantların (VUS) sayısı artmaktadır. Bu varyantların büyük bir kısmı, başvuru fenotipiyle ilişkili olmayan insidental VUS'lar olarak tanımlanmaktadır. Özellikle fenotiple kısmen uyumlu VUS'ların patojenite değerlendirmesi, klinik yönetim ve genetik danışmanlık süreçlerinde belirsizlik oluşturmaktadır. Bu çalışmada, klinik fenotip uyumsuzluğu, ACMG/AMP kılavuzlarına dayalı varyant sınıflandırması, in siliko tahmin araçları ve moleküler dinamik simülasyonlarını (MDS) içeren bütünleşik bir yaklaşımın klinik ekzom (CES) ve tüm ekzom (WES) dizilemeleri ile saptanan insidental klinik önemi belirsiz varyantların (VUS) yorumlanmasını geliştirip geliştiremeyeceği değerlendirilmiştir. Gereç ve Yöntem: 01.01.2021 ile 31.12.2022 tarihleri arasında İstanbul Prof. Dr. Cemil Taşcıoğlu Şehir Hastanesi'nde klinik ekzom dizilemesi (CES, n=143) veya tüm ekzom dizilemesi (WES, n=15) uygulanmış ardışık 158 olguya ait veriler, klinik bulgularla birlikte retrospektif olarak yeniden analiz edilmiştir. Klinik semptomlarla uyumsuz olan klinik önemi belirsiz varyantlar (VUS), ACMG/AMP kriterleri, kalıtım modeli ve penetrans özellikleri dikkate alınarak yeniden değerlendirilmiştir. Çoklu in siliko tahmin araçlarına dayalı hiyerarşik kümeleme analizi yapılmıştır. Yüksek riskli varyantlar için protein stabilite analizi ve moleküler dinamik simülasyonu uygulanmıştır. Bulgular: Sistematik değerlendirme sonucunda, fenotiple uyumsuz VUS'ların önemli bir kısmının benign özelliklerinin daha ön planda olabileceği görüldü. Yüksek risk grubundaki varyantta ise protein dinamiğinde değişiklikler tespit edildi. Sonuç: İnsidental VUS'ların klinik uyumsuzluğu benignite lehine değerlendirilse de, fonksiyonel doğrulama ve ACMG/AMP kriterlerinin karşılanması en önemli seçenek olarak karşımıza çıkmıştır.

Özet (Çeviri)

Aim: Detection of variants of unknown significance (VUS) has increased as the next gene sequencing (NGS) became more easily accessible. The majority of these variants are considered as incidental VUS which are unrelated to the phenotype of the patient. Pathogenicity evaluation of VUS that are partially associated with the phenotype creates ambiguity in clinical management and genetic counseling. In this study, we evaluated whether an integrated approach, including clinical phenotype discordance, ACMG/AMP-guided classification, in silico prediction tools, and molecular dynamics simulations (MDS), can enhance the interpretation of incidental VUS identified via clinical (CES) and whole exome (WES) sequencing. Material and Methods: Data from consecutive 158 individuals who underwent CES (n=143) or WES (n=15) between 01.01.2021 and 31.12.2022 at Istanbul Prof. Dr. Cemil Tascioglu City Hospital were retrospectively re-analyzed along with clinical findings. VUS that were discordant with clinical symptoms were re-evaluated according to ACMG/AMP criteria, inheritance type and penetrance features. Hierarchical clustering via in silico prediction tools was performed. Protein stability analysis and molecular dynamic simulation (MDS) were done for high-risk variants. Results: Integration of clinical context with computational evidence resulted in many variants being considered less clinically relevant. FLNB protein was found to be destabilized and selected for MDS which demonstrated that mutant FLNB protein exhibited increased conformational changes compared to wild-type protein, without evidence of major structural disruption. Conclusion: Although VUS that are discordant with clinical findings favor benignity, functional verification and fulfillment of ACMG/AMP criteria are the best options in variant interpretation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    1004787

    Ailesel ya da bireysel kanser yükü fazla olan ancak kılavuzlarda yer alan ve rutin olarak yapılan genetik testlerde herediter kanserlerle ilişkili bir varyant tanımlanamayan hastaların tüm ekzom dizi analizi ile değerlendirilmesi

    Evaluation by whole exome sequencing of patients with high familial or individual cancer burden but no identified hereditary cancer-associated variant in routine guideline-based genetic testing

    CAN BERK LEBLEBİCİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    GenetikAnkara Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ ŞULE ALTINER

    DOÇ. DR. NÜKET KUTLAY

  2. Tez No

    521083

    Sendromik olmayan kraniyosinostozlu pediatrik olgularda olası aday genlerin tüm ekzom dizileme yöntemi ile incelenerek genotip – fenotip ilişkisinin değerlendirilmesi

    Evaluation of the genotype-phenotype correlation by using the whole exome sequencing of possible candidate genes in pediatric cases with non-syndromic craniosynostosis

    ELANUR YILMAZ

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    GenetikAkdeniz Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZGÜL ALPER

  3. Tez No

    805833

    Kalıtsal karaciğer hastalıklarına sebep olan gen mutasyonlarının tüm ekzom sekanslama yöntemi ile araştırılması

    Investigation of gene mutations causing hereditary liver diseases by whole exome sequencing method

    SERAY BOZKURT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2023

    GenetikDokuz Eylül Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AHMET OKAY ÇAĞLAYAN

  4. Tez No

    637355

    Disease gene identification using linkage and exome analysis

    Bağlantı ve ekzom analizi kullanarak hastalık geni keşfi

    DERYA YAVUZ

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2020

    Genetikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)

    PROF. DR. EDA TAHİR TURANLI

  5. Tez No

    683693

    Türkiye'de ailesel multipl miyelom hastalarının tespiti ve ailesel yatkınlığa sebep olan genetik varyantların araştırılması

    Detection of familial multiple myeloma cases and investigation of predisposing genetic variants in turkey

    ERMAN AKKUŞ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    HematolojiAnkara Üniversitesi

    İç Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MERAL BEKSAÇ

Geri Dön