Progesteron reseptörlerindeki yeni açılımların farklı meme kanseri hücrelerinde araştırılması
Investigation of novel expansions in progesterone receptors in different breast cancer cells
- Tez No: 1020444
- Danışmanlar: PROF. DR. HAKAN GÜRDAL
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Ankara Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Üçlü negatif meme kanseri (Triple negative breast cancer, TNBC), östrojen reseptörü (ER), progesteron reseptörü (PR) ve insan epidermal büyüme faktörü reseptörü 2 (HER2) ifade etmeyen, kötü prognozla seyreden ve hedefe yönelik tedavi seçeneklerinden yoksun bir meme kanseri alt tipidir. Bu nedenle TNBC'de yeni farmakolojik hedeflerin belirlenmesi kritik önem taşımaktadır. Son yıllarda, klasik nükleer progesteron reseptörlerinden (nPR) bağımsız olarak işlev gösterebilen membran progesteron reseptörlerinin (mPR) tanımlanmasıyla birlikte proges-teronun (P4) kanser biyolojisindeki rolü yeniden önem kazanmıştır. nPR ifade etmemelerine rağmen, TNBC hücrelerinde ve meme kanseri dokularında farklı mPR alt tiplerinin ifade edildiği ve P4'ün çeşitli hücresel etkiler oluşturabildiği gösterilmiş; bu durum progesteronun etkilerinin alternatif sinyal mekanizmaları üzerinden gerçekleşebileceğini düşündürmüştür. Bu çalışmada, P4'ün ve selektif membran progesteron reseptörü α (mPRα) agonisti 10-etenil-19-norprogesteronun (Org OD 02-0), TNBC hücrelerindeki biyolojik etkilerinin ve bu etkilerin altında yatan olası sinyal mekanizmalarının araştırılması amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada TNBC hücre hatları olan MDA-MB-231 ve MDA-MB-468 hüc-releri kullanılmıştır. Hücreler farklı konsantrasyonlarda P4 ve Org OD 02-0 ile muamele edil-miştir. Hücre proliferasyonu, migrasyonu ve invazyonu Incucyte canlı hücre görüntüleme ve analiz sistemi kullanılarak değerlendirilmiştir. Hücre döngüsü analizi, akış sitometrisi ile gerçek-leştirilmiştir. P4 ve Org OD 02-0 uygulamalarının büyüme faktörü reseptörleri, ilişkili hücre içi sinyal yolakları ile epitelyal mezenkimal geçiş (EMT) belirteçleri üzerindeki etkileri Western blot yöntemi ile incelenmiştir. Bulgular: Çalışmamızda P4'ün, MDA-MB-231 hücrelerinde proliferasyonu artırdığı, buna karşın MDA-MB-468 hücrelerinde proliferatif kapasite üzerinde anlamlı bir değişiklik oluştur-madığı saptanmıştır. Bununla birlikte, P4 uygulaması her iki hücre hattında da migrasyon ve invazyon kapasitesini artırmıştır. Org OD 02-0 ise MDA-MB-231 hücrelerinde proliferasyon ve migrasyonu artırırken, invazyon kapasitesinde anlamlı bir etki oluşturmamıştır. MDA-MB-468 hücrelerinde ise proliferasyon üzerinde belirgin bir değişiklik oluşturmamasına rağmen, özellikle 30 nM konsantrasyonda migrasyon ve invazyon kapasitesini artırdığı saptanmıştır. P4 uygulaması, MDA-MB-231 hücrelerinde epidermal büyüme faktörü reseptörü (EGFR) aktivas-yonu ile hücre dışı sinyal düzenleyici kinaz (ERK) ve p38 mitojenle aktive olan protein kinaz (p38 MAPK) sinyalizasyonunu artırmış, protein kinaz B (Akt) aktivasyonu üzerinde ise belirgin bir etki oluşturmamıştır. Org OD 02-0 uygulaması sonrasında EGFR ve insülin benzeri büyüme faktörü-1 reseptörü (IGF-1R) aktivasyonunda artış gözlenmiş, özellikle p38 MAPK sinyalizas-yonunun düzenlendiği belirlenmiştir. Ayrıca, P4 ve Org OD 02-0 uygulamaları EMT ile ilişkili belirteçlerde değişikliklere yol açmıştır. MDA-MB-231 hücrelerinde her iki uygulama da vimen-tin ifadesini artırmıştır. MDA-MB-468 hücrelerinde ise P4, vimentin ifadesini artırırken E-kaderin ifadesini etkilememiş, Org OD 02-0 ise vimentin ifadesinde değişiklik oluşturmaksızın E-kaderin ifadesini azaltmıştır. Sonuç: Bu çalışmada elde edilen bulgular, progesteronun TNBC hücrelerinde nPR'lerden ba-ğımsız olarak mPR'ler aracılığıyla biyolojik etkiler oluşturabileceğini göstermektedir. P4'ün ve selektif mPR agonisti Org OD 02-0'ın, büyüme faktörü reseptörleri ve MAPK sinyal yolakları ile etkileşerek proliferasyon, migrasyon, invazyon ve EMT ile ilişkili süreçleri düzenleyebileceği saptanmıştır. Sonuç olarak, mPR'lerin TNBC progresyonunda rol oynayabileceği ve gelecekte potansiyel terapötik hedefler arasında değerlendirilebileceği düşünülmektedir.
Özet (Çeviri)
Aim: Triple negative breast cancer (TNBC) is a subtype of breast cancer that does not express estrogen receptors (ER), progesterone receptors (PR), and human epidermal growth factor re-ceptor 2 (HER2), and is characterized by a poor prognosis and a lack of targeted therapeutic options. Therefore, the identification of novel pharmacological targets for TNBC is of critical importance. In recent years, the role of progesterone (P4) in cancer biology has gained renewed attention with the discovery of membrane progesterone receptors (mPRs), which can function independently of classical nuclear progesterone receptors (nPRs). Although TNBC cells lack nPR expression, various mPR subtypes have been identified in TNBC cells and breast cancer tissues, and progesterone-related biological effects have been reported. These findings suggest that progesterone may exert its actions through alternative signaling mechanisms. The present study aimed to investigate the biological effects of P4 and the selective membrane progesterone receptor α (mPRα) agonist 10-ethenyl-19-norprogesterone (Org OD 02-0) in TNBC cells and to elucidate the potential signaling mechanisms underlying these effects. Materials and Methods: Human TNBC cell lines MDA-MB-231 and MDA-MB-468 were used in this study. Cells were treated with different concentrations of P4 and Org OD 02-0. Cell proliferation, migration, and invasion were evaluated using the Incucyte live-cell imaging and analysis system. Cell cycle distribution was analyzed by flow cytometry. The effects of P4 and Org OD 02-0 on growth factor receptors, associated intracellular signaling pathways, and epit-helial–mesenchymal transition (EMT) markers were examined by Western blot analysis. Results: Our study found that P4 increased proliferation in MDA-MB-231 cells, but did not significantly alter the proliferative capacity of MDA-MB-468 cells. However, P4 application increased migration and invasion capacity in both cell lines. Org OD 02-0 increased prolifera-tion and migration in MDA-MB-231 cells but did not have a significant effect on invasion capa-city. In MDA-MB-468 cells, although it did not significantly alter proliferation, it was found to increase migration and invasion capacity, especially at a concentration of 30 nM. In MDA-MB-231 cells, P4 treatment increased epidermal growth factor receptor (EGFR) activation as well as extracellular signal regulated kinase (ERK) and p38 mitogen activated protein kinase (p38 MAPK) signaling, while no significant effect on protein kinase B (Akt) activation was obser-ved. Following Org OD 02-0 treatment, activation of EGFR and insulin-like growth factor-1 receptor (IGF-1R) was increased, with a notable modulation of p38 MAPK signaling. Further-more, P4 and Org OD 02-0 treatments resulted in changes in EMT-related markers. In MDA-MB-231 cells, both treatments increased vimentin expression. In MDA-MB-468 cells, P4 inc-reased vimentin expression but did not affect E-cadherin expression, while Org OD 02-0 decre-ased E-cadherin expression without altering vimentin expression. Conclusions: The findings of this study indicate that progesterone can exert biological effects in TNBC cells independently of nPRs through membrane progesterone receptors. Both P4 and the selective mPR agonist Org OD 02-0 appear to regulate proliferation, migration, invasion, and EMT-related processes through interactions with growth factor receptors and MAPK signa-ling pathways. Collectively, these results suggest that mPRs may contribute to TNBC progres-sion and could represent promising therapeutic targets for future treatment strategies.
Benzer Tezler
- Triple negatif meme kanserinde fotodinamik tedavi ve kemoterapinin kombin etkisinin belirlenmesi
Determination the effect of the combination treatment of photodynamic therapy and chemotherapy on triple negative breast cancer
BEYZANUR ERK
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Mühendislik BilimleriSakarya ÜniversitesiBiyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GAMZE GÜNEY ESKİLER
DR. ÖĞR. ÜYESİ ALİ FURKAN KAMANLI
- Roles of chromosome 1Q in breast cancer
Kromozom 1Q'nun meme kanserindeki rolü
GAMZE TURAN
Doktora
İngilizce
2025
Moleküler TıpKoç ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÖZDE KORKMAZ
- Disfonksiyonel uterin kanamalı hastalarda Estradiol valerate + Norgestrel (Cyclo-progynova®) veya 17-beta estradiol + Norethisterone acetat(Trisequens®) tedavisinden önceki ile sonraki östrojen ve progesteron reseptör düzeyinin karşılaştırılması ve bu tedavilere klinik cevabın incelenmesi
Comparison of estrogen and progesterone receptor level and analysis of clinical response to treatment before and after Estradiol valerate + Norgestrel (Cyclo-progynova ®) or 17-beta estradiol + Norethisterone acetate (Trisequens ®) treatment in patients with Dysfunctional uterine bleeding.
MEVLÜDE AYIK
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2009
Kadın Hastalıkları ve DoğumAtatürk ÜniversitesiKadın Hastalıkları ve Doğum Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. METİN İNGEÇ
- Ratlarda gebeliğin değişik dönemlerinde trofoblastların özellikleri üzerinde histokimyasal ve immunohistokimyasal çalışmalar
Histochemical and immunohistochemical investigation on trophoblasts characteristic in different stages of pregnancy in rats
İSMAİL ŞAH HAREM
Doktora
Türkçe
2004
Veteriner HekimliğiAnkara ÜniversitesiHistoloji ve Embriyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. BELMA ALABAY
- Akkaraman koyunlarda östrus siklusu süresince progesteron düzeyleri
Progesterone levels during the estrus cycle in Akkaraman sheep
ERDAL SABAN