Transcriptome-based identification of molecular signatures and multi-target repositioned drug candidates with admet evaluation in intestinal metaplasia
İntestinal metaplazide transkriptom temelli moleküler imzaların belirlenmesi ve admet değerlendirmesi ile çok hedefli yeniden konumlandırılmış ilaç adaylarının tanımlanması
- Tez No: 1021229
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ BÜŞRA AYDIN
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyoteknoloji, Biotechnology
- Anahtar Kelimeler: Biyoinformatik, Biyoteknoloji, Sistem biyolojisi, Bioinformatics, Biotechnology, Systems biology
- Yıl: 2026
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Konya Gıda ve Tarım Üniversitesi
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı (disiplinlerarası)
- Bilim Dalı: Biyoteknoloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Gastrik intestinal metaplazi (GIM), mide karsinogenezinde Correa kaskadı içerisinde kritik bir rol oynayan premalign bir lezyondur. GIM'in mide kanseri gelişim riskini 2 ila 6 kat artırdığı bildirilmiştir. Buna rağmen, GIM'in başlatılması, sürdürülmesi ve epigenetik düzenleyici mekanizmaları dâhil olmak üzere altta yatan moleküler süreçleri tam olarak aydınlatılamamıştır ve klinik önemine rağmen hâlen eksik bilgi bulunmaktadır. Bu çalışmada, GIM'e ilişkin transkripsiyonel ağlar, epigenetik düzensizlikler ve hesaplamalı farmakoloji yaklaşımlarını entegre eden çok katmanlı bir moleküler haritalama gerçekleştirilerek, sistem biyolojisi düzeyinde biyobelirteçlerin ortaya konulması ve yeni terapötik stratejilerin önerilmesi amaçlanmıştır. GIM'e ait üç transkriptomik veri setinde ortak diferansiyel olarak eksprese edilen (228 DEG) ile transkriptomik ve iki DNA metilasyon veri seti üzerinden ortak epigenetik olarak korele aday genler (NEUROG3, PIGR, SLC22A18AS, TRIM15 ve TRIM40) belirlenmiştir. Moleküler mekanizmanın aydınlatılması ve terapötik hedeflerin tanımlanması amacıyla fonksiyonel zenginleştirme analizleri, ağ oluşturma, sağkalım analizleri, ilaç yeniden konumlandırma çalışmaları, moleküler kenetlenme ve ADMET analizleri gerçekleştirilmiştir. Elde edilen bulgular doğrultusunda, epigenetik olarak korele beş aday genin metaplastik hücre fenotipine geçişte yukarı akış düzenleyiciler olarak işlev görebileceği öngörülmüş olup, bu genlerin potansiyel biyobelirteç ve terapötik hedef rolleri deneysel doğrulamaya ihtiyaç duymaktadır. İlaç yeniden konumlandırma analizleri sonucunda losartan, partenolid ve pifithrin-μ aday ilaçlar olarak belirlenmiş; moleküler docking analizleri bu bileşiklerin hedef proteinlere güçlü bağlanma potansiyeli sergilediğini göstermiştir. Söz konusu üç bileşik Lipinski'nin Beş Kuralı ile uyumlu olup, elverişli ADMET özellikleri ve yüksek gastrointestinal emilim profili göstermiştir. Partenolid ve losartan, yüksek güvenilirlikte adaylar olarak öne çıkmış ve ileri in silico ile in vivo doğrulama çalışmaları için önceliklendirilmiştir.
Özet (Çeviri)
Gastric intestinal metaplasia (GIM) is a premalignant lesion that plays a pivotal role in the Correa cascade in gastric carcinogenesis. GIM confers a two- to sixfold increased risk of gastric cancer progression. The underlying molecular mechanisms of GIM, including its initiation, maintenance, and epigenetic regulatory elements, remain incompletely understood despite its clinical significance. This study aimed at a multi-layered molecular mapping of GIM to highlight the underlying mechanism of integrating transcriptional network, epigenetic dysregulation, and computational pharmacology, providing a systems-level approach for biomarker discovery, and proposing novel therapeutic strategies for its management. Common differentially expressed genes (228 DEGs) in three transcriptomic datasets and epigenetically correlated candidate genes (NEUROG3, PIGR, SLC22A18AS, TRIM15, and TRIM40) were determined in transcriptomic and two DNA methylation datasets in GIM. Functional enrichment, network construction, survival analysis, drug repositioning, molecular docking, and ADMET analysis were performed to characterize the molecular landscape and identify therapeutic candidates for GIM pathogenesis. The five epigenetically correlated candidate genes were proposed to function as upstream regulators of metaplastic cell transition, and their potential role as functional biomarkers and therapeutic targets requires experimental validation. Losartan, parthenolide, and pifithrin-μ were identified as candidate drugs, and molecular docking analysis confirmed strong predicted binding. All three drugs satisfied Lipinski's Rule of Five criteria with favorable ADMET parameters and high gastrointestinal absorption. Parthenolide and losartan demonstrated high-confidence leads and were prioritized for further in silico and in vivo validations.
Benzer Tezler
- Endometriozis ile otoimmün hastalıklarının potansiyel biyobelirteçlerinin biyoinformatik analizlerle belirlenmesi
Identification of potential biomarkers in endometriosis and autoimmune diseases through bioinformatic analyses
BİLGE İREM GÖÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
BiyolojiYıldız Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEHİR ÖZDEMİR ÖZGENTÜRK
- Machine learning and systems biology-based approaches for identification of key biomolecules in liver diseases
Karaciğer hastalıklarında anahtar biyomoleküllerin tanımlanması için makine öğrenmesi ve sistem biyolojisi temelli yaklaşımlar
BETÜL CÖMERTPAY
Doktora
İngilizce
2025
BiyomühendislikAdana Alparslan Türkeş Bilim ve Teknoloji ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ESRA GÖV
- Identification of Signatures of Tissue-Specific Gene Expression in Bos Taurus
Sığırda (Bos Taurus) Dokuya-Özgü Gen Ekspresyonlarinin Belirlenmesi
NECATİ ESENER
Yüksek Lisans
İngilizce
2016
Bilim ve TeknolojiAberystwyth UnıversıtyYurtdışı Enstitü
PROF. DR. CHRIS CREEVEY
- Identification of molecular signatures and potential therapeutics in pulmonary hypertension via systems biology approaches
Pulmoner hipertansiyon için aday biyobelirteç ve potansiyel terapötiklerin sistem biyolojisi yaklaşımı ile belirlenmesi
DEFNE ÇIĞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2025
BiyomühendislikMarmara ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEYDA KASAVİ
- A systems biology approach for the identification of gene expression signatures for cancer diagnosis, prognosis, and response to radiotherapy
Sistem biyolojisi yaklaşımlarıyla kanserin tanısı, prognozu ve radyoterapiye yanıt için gen ekspresyon imzalarının tanımlanması
HALİL İBRAHİM TOY
Doktora
İngilizce
2022
GenetikDokuz Eylül ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ATHANASIA PAVLOPOULOU
DOÇ. DR. GÖKHAN KARAKÜLAH