Geri Dön

Synergistic targeting of KIF15 and Eg5: Large-scale virtual screening of small-molecule libraries using target-driven based approaches

KIF15 ve Eg5'in sinerjistik hedeflenmesi: Hedefe dayalı yaklaşımlar ile küçük molekül kütüphanelerinin geniş ölçekli sanal taraması

  1. Tez No: 1022259
  2. Yazar: BERRUNUR DEMİRKOL
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SERDAR DURDAĞI
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyokimya, Biyofizik, Biochemistry, Biophysics
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2026
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Bahçeşehir Üniversitesi
  10. Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Sinir Bilimi Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Sinirbilim Bilim Dalı
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Eg5 (KIF11) inhibitörleri, hızlı bölünen kanser hücrelerinde mitozu durdurmak için allosterik iği hedefler; ancak Eg5 baskılanınca bazı tümör hücreleri KIF15 (kinesin-12) devreye sokarak iği yeniden kurabilir ve direnç geliştirebilir. Bu tezde, Eg5 ve KIF15'in mikrotübül üzerinde“yürümesini”yöneten nükleotit-bağımlı geçişler ATP-bağlı, ADP-bağlı ve apo durumlarda karşılaştırmalı olarak incelenmiş; nükleotit durumuna bağlı yüzey ve arayüz değişimleri çözücü erişebilirlik analizleriyle desteklenmiştir. Bu veriler ışığından bağlanma bölgeleri tespit edilmiştir. KIF15 hedeflenerek gerçekleştirilen analizlerde, motor domeni temsil eden 3 boyutlu protein yapısı (PDB, 4BN2) referans alınarak allosterik ve ADP bağlanma bölgelerini hedefleyen küçük molekül adayları için geniş ölçekli sanal tarama çalışmaları gerçekleştirilmiştir. Elde edilen bağlanma pozları kullanılarak moleküler dinamik (MD) simülasyonlar gerçekleştirilmiş ve MM/GBSA analizleri ile elde edilen bağlanma skorlarıyla öncü moleküller elde edilmiştir. İlgili simulasyon verileri kullanılarak gerçekleştirilen kümeleme analizleri sonucunda elde edilen temsilci protein-ligand kompleks yapıları çekme simülasyonlarıyla (sMD) sınanarak bağlanma enerjilerinin validasyonları hesaplanmıştır. Tüm bağlanma modları üzerinden gerçekleştirilen bu analizler sonucunda 15 hit bileşik in siliko olarak keşfedilmiştir. Bu hit bileşikler aynı zamanda KIF15/Eg5 resistans mekanizmasının aşılabilmesi için Eg5'e de hedeflenmiştir. Çok basamaklı fizik-temelli docking skorlamaları MD ve MM/GBSA, sMD simülasyonlarıyla gerçekleştirilmiştir. Buna ek olarak konformasyonel faktör ve çarpışma katsayıları hesaplanarak moleküllerin deneysel aşama için ön seçilimleri gerçekleştirilmiştir.

Özet (Çeviri)

Eg5 (KIF11) inhibitors target allosteric sites to disrupt mitotic spindle formation in rapidly proliferating cancer cells. However, upon Eg5 inhibition, certain tumor cells can recruit KIF15 (kinesin-12) to restore spindle assembly, thereby developing a compensatory resistance mechanism. In this thesis, the nucleotide-dependent conformational transitions that govern the microtubule-based motility of Eg5 and KIF15 were comparatively investigated across ATP bound, ADP bound, and apo states. State-dependent surface and interface alterations were further supported by solvent accessibility analyses, providing a rational basis for binding-site identification. Based on these findings, large-scale virtual screening was performed against KIF15, using the three-dimensional motor-domain structure of KIF15 (PDB ID: 4BN2) as the reference model. Small-molecule candidates targeting both allosteric and ADP-binding regions were evaluated. The resulting binding poses were subjected to molecular dynamics (MD) simulations, and promising compounds were prioritized through MM/GBSA based binding free energy calculations. Representative protein–ligand complex structures obtained from clustering analyses of the simulation trajectories were further assessed by steered molecular dynamics (sMD) simulations to validate their binding stability. As a result of these integrated analyses across multiple binding modes, 15 hit compounds were identified in silico. These compounds were also evaluated against Eg5 to explore their potential in overcoming the KIF15/Eg5 mediated resistance mechanism. Overall, a multi-step physics-based computational workflow, including docking-based scoring, MD simulations, MM/GBSA calculations, and sMD simulations, was applied. In addition, conformational factors and collision coefficients were calculated to support the preliminary prioritization of selected molecules for future experimental validation.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    997811

    Double-punch strategy: synergistic ımpacts of epidermal growth factor and androgen receptors dual targeting by osimertinib and enzalutamide reversed epithelial-mesenchymal transition and ınduced apoptosis in glioblastoma cells

    İkili darbe stratejisi: osimertinib ve enzalutamid ile epidermal büyüme faktörü ve androjen reseptörlerinin i̇kili hedeflenmesinin sinerjik etkisi glioblastoma hücrelerinde epitelyal-mezenkimal geçişi tersine çevirdi ve apoptozu indükledi

    NİLAY DİNÇKURT

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2026

    Genetikİstanbul Medeniyet Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. PINAR OBAKAN YERLİKAYA

  2. Tez No

    836849

    Co-targeting of EZH2 and retinoic acid signaling in bladder cancer

    Mesane kanserinde EZH2 ve retinoik asit sinyalinin birlikte hedeflenmesi

    GİZEM ÖZGÜN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyolojiDokuz Eylül Üniversitesi

    Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ŞERİF ŞENTÜRK

    DOÇ. DR. SERAP ERKEK ÖZHAN

  3. Tez No

    987439

    Akciğer kanserinde ezrin inhibitörleri ile PDL-1 inhibitörlerinin sinerjik etkinliğinin incelenmesi

    Investigation of the synergistic effect of ezrin inhibitors andPDL-1 inhibitors in lung cancer

    HAMİDE AKSEL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    BiyoteknolojiÇukurova Üniversitesi

    Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. YASEMİN SAYGIDEĞER

  4. Tez No

    415028

    Hedeflendirilmiş kanser tedavisinde vinkristin ve ε-viniferin yüklü polimerik nanopartiküllerin hazırlanması, karakterizasyonu ve in vitro uygulamaları

    The preparation, characterization of vincristine and ε-viniferine loaded polymeric nanoparticles and in vitro applications of these nanoparticles on the targeting cancer treatment

    YÜKSEL ÖĞÜNÇ

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    BiyokimyaAnadolu Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ZERRİN İNCESU

  5. Tez No

    342101

    Akut lenfoblastik lösemi hücre hattında FoxM1 gen ekspresyon seviyesinin belirlenmesi ve FoxM1'in deksametazon ve FoxM1 inhibitörü siomisin A kullanılarak hedeflenmesi

    Determination of FoxM1 gene expresssion level in acute lymphoblastic leukemia cell line and targeting FoxM1 by deksametazon and FoxM1 inhibitor Siomycin A

    ÖZLEM TÜFEKÇİ

    Tıpta Yan Dal Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2012

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıDokuz Eylül Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLARSU İRKEN

Geri Dön