Co-targeting of EZH2 and retinoic acid signaling in bladder cancer
Mesane kanserinde EZH2 ve retinoik asit sinyalinin birlikte hedeflenmesi
- Tez No: 836849
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ŞERİF ŞENTÜRK, DOÇ. DR. SERAP ERKEK ÖZHAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Genetik, Onkoloji, Biology, Genetics, Oncology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2023
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Dokuz Eylül Üniversitesi
- Enstitü: İzmir Uluslararası Biyotıp ve Genom Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 100
Özet
Mesane kanserinin özellikle Polycomb-aracılı baskılamayı tersine çeviren kromatin düzenleyici genlerde oldukça yüksek oranda mutasyon barındırması ve EZH2'nin artan ekspresyonunun kötü prognoza katkıda bulunan rolü, mesane kanserinde EZH2'yi hedeflemenin önemini vurgulamaktadır. Ayrıca, retinoik asit (RA) sinyal yolağının ürotelyum gelişimi ve homeostazındaki kritik rolü ve retinoidlerin anti-onkojenik etkileri iyi bilinmektedir. Bu nedenle amacımız, mesane kanserinde terapötik yanıtı artırmak için RA sinyal yolağı ve EZH2'yi birlikte hedeflemek ve bu stratejinin temelini oluşturan moleküler mekanizmaları aydınlanmaktır. Bu çalışmada, mesane kanserinde EZH2 ve RA sinyal yolağının birlikte hedeflenmesinin apoptozu ve hücre döngüsü durmasını indükleyerek hücre çoğalmasının baskılanması üzerinde güçlü bir sinerjik etki ortaya çıkardığı bildirilmiştir. Kombine tedavi, apoptoz, epitelyal fenotip ve ürotelyal farklılaşma ile bağlantılı işaretleyici bir gen alt kümesinin aktivasyonunu artırarak gen düzenlenmesi açısından anti-onkojenik bir profil yansıtmıştır. Anti-onkojenik transkripsiyonel yeniden programlamanın ana aracıları olarak endoplazmik retikulum stres tepkisini uyaran C/EBPβ ve CHOP transkripsiyonel faktörleri tanımlanmıştır. EZH2'nin, esas olarak katlanmamış protein yanıtı ve belirli metabolik süreçlerde yer alan birtakım gen alt kümelerinin baskılanmasını sürdürdüğü bir moleküler mekanizma betimlenmiştir. Genel olarak, bulgularımız mesane kanserlerinde EZH2/RA yolağını birlikte hedeflemenin yararını vurgulamakta ve bu kombinasyon stratejisinin etkinliğini araştırmaya yönelik klinik çalışmaların tasarımını teşvik etmektedir.
Özet (Çeviri)
The prevalence of an excessive amount of mutations in bladder cancer, particularly in chromatin regulatory genes that oppose Polycomb-mediated repression, and the role of EZH2 overexpression contributing to the worse prognosis highlight the significance of targeting EZH2 in bladder cancer. Furthermore, the crucial role of the retinoic acid (RA) signaling pathway in the development and homeostasis of urothelium and the anti-oncogenic features of retinoids are well established. Thus, our aim is to simultaneously target the RA signaling pathway and EZH2 in bladder cancer to potentiate the therapeutic response and to elucidate the molecular mechanisms underlying this strategy. In this study, we reported that coordinated targeting of the RA signaling pathway and EZH2 elicited potent cytotoxic effects on bladder cancer cells by synergistic suppression of proliferation linked with induced apoptosis and cell cycle arrest in an orchestrated manner. The combined therapy resulted in the regulation of gene expression associated with the anti-oncogenic profile, as reflected by the activation of a subset of marker genes linked with apoptosis, epithelial phenotype, and urothelial differentiation. The transcriptional regulators C/EBPβ and CHOP were identified as key mediators of anti-oncogenic transcriptional reprogramming by stimulating the endoplasmic reticulum stress response. A molecular mechanism by which EZH2 sustains repression of a subset of genes primarily involved in unfolded protein response and certain metabolic processes was depicted. Overall, our findings emphasize the benefit of co-targeting the EZH2/RA pathway in bladder cancer and encourage the design of clinical studies to investigate the efficacy of this combination strategy.
Benzer Tezler
- Systems biology approach for targeted therapy of liver cancer pi3k/akt/mtor pathway inhibitors: an ally or rival for sorafenib
Karaciğer kanseri tedavisine sistem biyolojisi yaklaşımı pı3k/akt/mtor sinyal yolağı inhibitörleri: sorafenib'e müttefik veya rakip
TÜLİN ERŞAHİN
Doktora
İngilizce
2014
Biyolojiİhsan Doğramacı Bilkent ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. RENGÜL ÇETİN ATALAY
- İrinotekan ve STAT3 inhibitörü yüklü PLGA-PEG nanopartiküllerinin küçük hücreli akciğer kanserine aktif hedeflendirilmesi ve In vivo-In vitro değerlendirilmesi
Active targeting of irinotecan and STAT3 inhibitor loaded PLGA-PEG nanoparticles to small cell lung cancer and In vitro-In vivo evaluation
FATMA BETÜL ÇAM
Doktora
Türkçe
2023
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiFarmasötik Teknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEMA ÇALIŞ
DOÇ. DR. KIVILCIM ÖZTÜRK
- Küçük hücreli dışı akciğer kanser hücrelerine hedeflendirilmiş kombine ilaç içeren teranostik lipozomların etkinliğinin izlenmesi
The evaluation of co-drug encapsulated, targeted theranostic liposomes' efficiency in non-small cell lung cancer
MERVE KARPUZ
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiRadyofarmasi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ASUMAN YEKTA ÖZER
DR. ÖĞR. ÜYESİ MİNE SİLİNDİR GÜNAY
- Targeting breast cancer using pirarubicin loaded vasoactive intestinal peptide grafted sterically stabilized micelles
Vazoaktif intestinal peptid konjugeli uzaysal kararlı miseller yardımıyla meme kanser tümörlerinin hedeflendirilmesi
ZAHRA ESKANDARI
Doktora
İngilizce
2018
Bilim ve TeknolojiYıldız Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MELDA ALTIKATOĞLU YAPAÖZ
DR. ÖĞR. ÜYESİ FATEMEH BAHADORI
- Alzheimer hastalığı tedavisinde kullanılmak üzere donepezil yüklü PLGA-b-PEG nanopartiküllerinin hazırlanması ve beyne hedeflendirilmesi
Preparation and brain targeting of donepezil loaded PLGA-b-PEG nanoparticles for treatment of alzheimer's disease
İPEK BAYSAL
Doktora
Türkçe
2015
BiyokimyaHacettepe ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SAMİYE YABANOĞLU ÇİFTÇİ