Köpek meme tümör hücre serisinde bifosfonat türevleri ile simvastatin kombinasyonlarının antitümöral etkilerinin araştırılması
Investigation of the antitumoral effects of biphosphonate derivates and simvastatin combination on canine mammary tumor cell line
- Tez No: 1023717
- Danışmanlar: PROF. DR. FULYA ÜSTÜN ALKAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Veteriner Hekimliği, Veterinary Medicine
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşa
- Enstitü: Lisansüstü Eğitim Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Farmakoloji ve Toksikoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Veterinerlik Farmakoloji ve Toksikolojisi
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Bifosfonatlar ve statinler, proteinlerin prenilasyonunda ve kolesterolün biyosentezinde kullanılan ara metabolitler olan farnesil pirofosfat (FPP) ve geranilgeranil pirofosfat (GGPP) oluşumundan sorumlu olan mevalonat yolağının inhibitörleridir. Köpek meme tümörleri (CMT'ler), karsinomların yüksek prevalansı nedeniyle veteriner hekimlikte önemli bir klinik sorun teşkil etmektedir. Bu çalışmanın amacı, CMT-U27 hücre serisine karşı zoledronik asit (ZOL) ve pamidronatın (PAM) tek başına ve simvastatin (SIM) ile kombinasyon halinde kullanıldığında anti-tümöral etkilerini değerlendirmektir. Hücrelere farklı konsantrasyonlarda ZOL, PAM ve SIM tek başına yanı sıra, bunların SIM ile kombinasyonu uygulandı. Hücre canlılığını değerlendirmek için MTT testi yapıldı ve ilaçların hücre döngüsü dağılımı, apoptoz indüksiyonu ve mitokondriyal membran potansiyeli üzerindeki etkilerini değerlendirmek için akım sitometrisi kullanıldı. Kombinasyon tedavisinin antianjiyojenik etkinliğini değerlendirmek için vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) düzeyleri saptandı. CMT-U27 hücrelerinde gözlenen antiproliferatif etkilerde farnesilasyon ve geranilgeranilasyonun rollerini belirlemek amacıyla farnesiltransferaz (FTI-277) ve geranilgeraniltransferaz (GGTI-298) inhibitörleri kullanıldı. ZOL, PAM ve SIM'in tek başına uygulamaları, CMT-U27 hücrelerine karşı zaman ve doza bağlı olarak önemli bir antiproliferatif etki gösterdi. Ayrıca, ZOL veya PAM'ın SIM ile kombinasyonunda güçlü sinerjik bir antiproliferatif etki belirlendi. GGTI-298 ve FTI-277, ZOL, PAM ve SIM ile sinerjik etki göstererek hücre ölümünü indükledi. ZOL, PAM ve SIM, mitokondriyal membran depolarizasyonunda artışa neden oldu ve buna eşlik eden G0/G1 fazında hücre döngüsünün durması ile karakterize edilen apoptotik hücre ölümünü indükledi. Ayrıca, ZOL veya PAM ile SIM'in birlikte uygulanması, VEGF salgısının azalmasına neden oldu. Bu in vitro bulgular, köpek meme kanseri tedavisi için yeni bir terapötik yaklaşım olarak bisfosfonatların statinlerle birleştirilmesinin potansiyelini in vivo olarak araştırmak için bir gerekçe sunmaktadır.
Özet (Çeviri)
Biphosphonates and statins are inhibitors of the mevalonate pathway that are responsible for the formation of intermediate metabolites, farnesyl pyrophosphate (FPP) and geranylgeranyl pyrophosphate (GGPP) used in the prenylation of proteins and biosynthesis of cholesterol, respectively. Canine mammary tumors (CMTs) represent a significant clinical problem in veterinary medicine due to high prevalance of carcinomas. The aim of the present study is to evaluate the antitumoral effects of both zoledronic acid (ZOL) and pamidronate (PAM) when used individually and in combination with simvastatin (SIM) against the CMT-U27 cell line. Cells were treated with different concentrations of ZOL, PAM and as well as their combination with SIM. MTT assay was performed to assess cell viability, and flow cytometry was performed to evaluate the effects of the drugs on cell cycle distribution, induction of apoptosis, and mitochondrial membrane potential. Vascular endothelial growth factor (VEGF) levels were measured to assess the anti-angiogenic efficacy of the combination treatment. Farnesyltransferase (FTI-277) and geranylgeranyltransferase (GGTI-298) inhibitors were utilized to elucidate the respective contributions of farnesylation and geranylgeranylation to the antiproliferative effects observed in CMT-U27 cells. A single treatment of ZOL, PAM and SIM showed a significant antiproliferative effect against CMT-U27 cells; in a time and dose dependent manner. Moreover, a potent and synergistic antiproliferative effect was observed when combining either ZOL or PAM with SIM. GGTI-298 and FTI-277 synergized with ZOL, PAM and SIM to induce cell death. ZOL, PAM, and SIM induced apoptotic cell death, characterized by G0/G1 phase cell cycle arrest accompanied by an increase in mitochondrial membrane depolarisation. Furthermore, the combined application of ZOL or PAM with SIM resulted in reduction of VEGF secretion. These in vitro findings provide a rationale for an in vivo exploration into the potential of combining bisphosphonates with statins, as a novel therapeutic approach for canine mammary cancer treatment.
Benzer Tezler
- Köpek meme tümörlerinde nötrofil hücre dışı tuzaklarının araştırılması
Investigation of neutrophil extracellular traps in canine mammary tumors
GÜLSÜM KARAMAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
Veteriner HekimliğiBurdur Mehmet Akif Ersoy ÜniversitesiParazitoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VOLKAN İPEK
- Meme tümörlü köpeklerde metastazik potansiyelin, preoperatif dönemde alınan periferal kandan prognostik tümör belirleyicilerin (marker) tayini ile belirlenmesi.
Determining the metastatic potential of canine mammary tumors with prognostic tumor markers in peripheral blood, on preoperative term
ZEYNEP GÜNAY UÇMAK
Doktora
Türkçe
2016
Veteriner Hekimliğiİstanbul ÜniversitesiVeterinerlik Doğum ve Jinekolojisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KAZIM GÜVENÇ
- İn-vitro köpek meme tümörü modelinde siklooksijenaz inhibitörü ve kemoterapi kombinasyonunun antitümöral etkinliğinin değerlendirilmesi
Evaluation of the antitumoural efficacy of a combination of cyclooxygenase inhibitor and chemotherapy in an In vitro canine mammary tumour model
MERVE BİŞKİN TÜRKMEN
Doktora
Türkçe
2023
Veteriner HekimliğiKırıkkale ÜniversitesiVeterinerlik Patolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZ KUL
- Tirozin kinaz inhibitörlerinin farklı subtipteki köpek meme tümörlerinde in vitro etkinliği
In vitro efficiancy of tyrosine kinase inhibitors in different subtypes of canine mammary tumors
ASLIHAN BAYKAL
Doktora
Türkçe
2023
Veteriner Hekimliğiİstanbul Üniversitesi-CerrahpaşaVeterinerlik Doğum ve Jinekolojisi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZGE TURNA
- Kurkumin, vinkristin sülfat ve kombinasyonlarının köpek meme kanserinde sitotoksik etkilerinin moleküler düzeyde araştırılması
Molecular investigation of the cytotoxic effects of curcumin, vincristine sulfate and their combinations in canine breast cancer
SEBAHAT DİLARA TAŞKIN
Yüksek Lisans
Türkçe
2025
GenetikBursa Uludağ ÜniversitesiVeterinerlik Genetiği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HALE ŞAMLI