İmmunoproteazom inhibitörü ONX-0914'ün diyabetik yara iyileşmesi üzerinde tedavi edici etkisinin araştırılması
Investigation of the therapeutic effect of the immunoproteazome inhibitor ONX-0914 on diabetic wound healing
- Tez No: 1024070
- Danışmanlar: PROF. DR. BETÜL YILMAZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyokimya, Biochemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Marmara Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Bu çalışmanın amacı, immünoproteazom sisteminin diyabetik yara iyileşmesi süreçlerindeki rolünü moleküler düzeyde incelemek ve seçici bir immünoproteazom inhibitörü olan ONX-0914'ün, diyabete bağlı olarak geciken doku onarımı üzerindeki terapötik/iyileştirici etkilerini araştırmaktır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada deneysel diyabet modeli oluşturmak amacıyla G*Power yazılımı tabanlı güç analizi ve 3Rs etik ilkeleri doğrultusunda belirlenen toplam 28 adet erişkin erkek sıçan kullanılmıştır; hayvanlar sağlıklı Kontrol (n=4), diyabetik STZ (n=12) ve ilaç uygulanan STZ + ONX-0914 (n=12) olmak üzere üç ana kohorta ayrılmıştır. Sıçanların dorsal interskapular (sırt) bölgesinde mekanik stresi ve oto-mutilasyonu önleyecek şekilde cerrahi eksizyonel yara modelleri oluşturulmuş; hayvanlar 3., 7. ve 14. günlerde (n = 4) sakrifiye edilmiştir. Yara kapanma oranlarının makroskobik takibinin ardından, doku örneklerinde inflamatuvar medyatörlerin (IL-1β, TNF-α, IL-6) ekspresyon seviyeleri Western Blotting ve ELISA yöntemleriyle, redoks homeostazisi ve antioksidan enzim aktiviteleri (SOD, CAT, GSH-Px, MDA) biyokimyasal analizlerle, histopatolojik parametreler ise hematoksilen-eozin ve özel boyamalar eşliğinde mikroskobik olarak değerlendirilmiştir. Bulgular: Elde edilen biyokimyasal ve moleküler analiz sonuçlarına göre, STZ grubunda yara yatağında kalıcı inflamasyona bağlı olarak IL-1β, TNF-α ve IL-6 düzeylerinin anlamlı derecede yüksek seyrettiği ve antioksidan kapasitenin tükendiği saptanmıştır. Buna karşın, seçici immünoproteazom inhibitörü ONX-0914 uygulamasının, doku hasarının akut evrelerinden itibaren pro-inflamatuvar sitokin fırtınasını güçlü bir şekilde aşağı regüle ettiği ve hücresel redoks dengesini (homeostazis) restore ederek antioksidan enzim aktivitelerini anlamlı düzeyde artırdığı belirlenmiştir. Bu moleküler iyileşmeler makroskobik yara kapanma oranlarına doğrudan yansımış; histopatolojik incelemelerde ONX-0914 uygulanan grupta inflamatuvar hücre infiltrasyonunun azaldığı, anjiyogenez ve kollajen organizasyonunun hızlandığı, kaliteli granülasyon dokusu eşliğinde fonksiyonel re-epitelizasyonun kronolojik süreç boyunca başarıyla tamamlandığı gözlenmiştir. Sonuç: Bu çalışmadan elde edilen veriler, seçici immünoproteazom inhibisyonunun diyabetik yara yatağındaki kronik pro-inflamatuvar mikroçevreyi baskılayıp oksidatif stresi nötralize ederek gecikmiş doku onarımını belirgin şekilde hızlandırdığını ortaya koymaktadır.
Özet (Çeviri)
Objective: The objective of this study was to investigate the molecular role of the immunoproteasome system in diabetic wound healing dynamics and to evaluate the therapeutic effects of ONX-0914, a selective immunoproteasome inhibitor, on delayed tissue repair secondary to diabetes mellitus. Specifically, we aimed to determine whether targeting immunoproteasome subunits could rescue wound beds from chronic inflammation and persistent oxidative stress, thereby facilitating angiogenesis, granulation tissue formation, and re-epithelialization. Material and Method: A total of 28 adult male rats were utilized, with sample sizes determined via a software-based power analysis (G*Power) in strict adherence to the ethical 3Rs principles. The animals were assigned to three main cohorts: healthy Control (n=4), diabetic STZ (n=12), and treatment STZ + ONX-0914 (n=12). Full-thickness excisional wounds were strategically created on the dorsal interscapular region to prevent mechanical stress and auto-mutilation. Following chronological drug or vehicle administration, subsets of animals were sacrificed on Days 3, 7, and 14 (n=4 per specific time-point sub-group). Following macroscopic monitoring of wound closure rates, tissue samples were analyzed. The expression levels of inflammatory mediators (IL-1β, TNF-α, and IL-6) were quantified using Western Blotting and ELISA. Redox homeostasis and antioxidant enzyme profiles (SOD, CAT, GSH-Px, and MDA) were evaluated via biochemical assays, while structural alterations were examined microscopically through hematoxylin-eosin and histopathological special stainings. Results: Biochemical and molecular analyses revealed that the untreated STZ group exhibited significantly elevated levels of IL-1β, TNF-α, and IL-6, alongside an exhausted antioxidant capacity within the hyper-inflammatory wound bed. Conversely, selective immunoproteasome inhibition via ONX-0914 robustly down-regulated the pro-inflammatory cytokine cascade from the acute stages of injury. Furthermore, ONX-0914 successfully restored cellular redox homeostasis and significantly enhanced local antioxidant enzyme activities. These molecular improvements directly correlated with accelerated macroscopic wound closure. Histopathological evaluations confirmed that ONX-0914 administration significantly reduced inflammatory cell infiltration, promoted angiogenesis, accelerated collagen organization, and led to the successful chronological completion of functional re-epithelialization accompanied by high-quality granulation tissue.
Benzer Tezler
- Analysis of cross-immune reaction between strains of Bordetella pertussis
Bordetella pertussis suşlarında çapraz immunoproteom analizleri
ELVİN İŞCAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2009
BiyokimyaOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLAY ÖZCENGİZ
PROF. DR. UFUK BAKIR
- Immune responses against the recombinant FimX and putative peptidyl-prolyl cis-trans isomerase from Bordetella pertussis
Bordetella pertussis?e ait rekombinant FimX ve varsayımsal peptidil-prolil sis-trans izomeraza karşı bağışıklık yanıtları
ÇİĞDEM YILMAZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2011
BiyolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoloji Bölümü
PROF. DR. GÜLAY ÖZCENGİZ
- Towards whole cell immunoproteome and subproteomes of Bordetella pertussis
Bordetella pertussis?in tüm hücresel immunoproteomu ve altproteomlarının detaylı analizi
BURCU EMİNE TEFON
- Investigation on immunoprotectivity of recombinant vaccine candidates glutamine-binding periplasmic protein and putative peptidoglycan binding-protein in mouse model
Rekombinant aşı adayları glutamin-bağlanma proteini GlnH ve pütatif periplazmik-bağlanma proteini BP0020'in immün koruyuculuğunun fare modellerinde araştırılması
MUSTAFA ÇİÇEK
Yüksek Lisans
İngilizce
2014
BiyoteknolojiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLAY ÖZCENGİZ
DR. ERKAN ÖZCENGİZ
- Genomic and transcriptomic investigation of endemic burkitt lymphoma and epstein barr virus
Başlık çevirisi yok
YASİN KAYMAZ
Doktora
İngilizce
2017
BiyomühendislikUnıversıty Of Massachusetts Medıcal SchoolDR. JEFFREY A. BAILEY
DR. ANN M. MOORMANN