Krill yağının triple negatif meme kanseri ortotopik tümörü üzerindeki etkilerinin CD-1 nude fare modelinde araştırılması
Investigation of the effects of krill oil on orthotopic triple-negative breast cancer tumors in a CD-1 nude mouse model
- Tez No: 1025283
- Danışmanlar: DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHMET CANER ÖZER
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Histoloji ve Embriyoloji, Histology and Embryology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2026
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Sağlık Bilimleri Üniversitesi
- Enstitü: Gülhane Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Histoloji Embriyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Amaç: Triple negatif meme kanseri (TNBC), yüksek proliferatif aktivite, belirgin biyolojik heterojenite ve erken uzak metastaz eğilimi ile klinik açıdan en agresif meme kanseri alt tiplerinden biridir. TNBC'de tümör büyüklüğü ile biyolojik agresiflik ve metastatik potansiyel her zaman paralel seyretmemekte; proliferatif kapasite, tümör mikroçevresi ve erken metastatik süreçler hastalığın seyrini belirleyen temel unsurlar olarak öne çıkmaktadır. Krill yağı, omega-3 çoklu doymamış yağ asitlerini fosfolipid formda içermesi ve güçlü antioksidan bileşenleri nedeniyle antitümör potansiyeli açısından dikkat çekmekle birlikte, TNBC'nin agresif biyolojisini yansıtan ortotopik modellerde ve metastaz odağında yapılmış çalışmalar oldukça sınırlıdır. Bu çalışmada, krill yağının ortotopik TNBC fare modelinde primer tümör biyolojisi, proliferatif aktivite, tümör mikroçevresi (nekroz) ve akciğer mikrometastazı üzerindeki etkilerinin çok boyutlu olarak değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Gereç ve Yöntem: Çalışmada, MDA-MB-231 insan TNBC hücre hattı kullanılarak CD-1 nude dişi farelerde ortotopik meme kanseri modeli oluşturuldu. Toplam 14 fare kontrol (n=7) ve tedavi (n=7) grubu olmak üzere iki gruba ayrıldı. Tümör hücreleri meme yağ yastıkçığına enjekte edildikten 24 saat sonra tedavi grubuna oral gavaj yoluyla krill yağı, kontrol grubuna ise salin uygulanmaya başlandı ve uygulamalar üç hafta boyunca sürdürüldü. Deney süresince farelerin vücut ağırlıkları haftalık olarak kaydedildi. Akciğer mikrometastazları sakrifikasyondan önce mikro-PET görüntüleme ile nicel olarak değerlendirildi. Sakrifikasyon sonrası elde edilen tümör dokularında hematoksilen-eozin boyaması ile nekroz oranı, Ki-67 immünohistokimyasal boyaması ile proliferatif aktivite analiz edildi. Primer tümör hacmi ve ağırlığı ölçülerek gruplar arasında karşılaştırıldı. Bulgular bağımsız örneklem t testi ile analiz edildi. Parametreler arası ilişkiler Pearson korelasyon analizi ile değerlendirildi. Bulgular: Krill yağı uygulanan tedavi grubunda tümör hücre proliferasyonunu yansıtan Ki-67 indeksi, kontrol grubuna kıyasla belirgin ve istatistiksel olarak anlamlı düzeyde düşük saptandı (p < 0,001). Bu bulgu, krill yağının ortotopik TNBC modelinde tümör hücrelerinin proliferatif kapasitesini baskıladığını göstermektedir. Buna paralel olarak, hematoksilen-eozin boyalı kesitlerde değerlendirilen tümör nekroz oranının tedavi grubunda kontrol grubuna kıyasla anlamlı düzeyde arttığı izlendi (p = 0,002). Metastatik yayılım açısından yapılan mikro-PET değerlendirmelerinde, krill yağı verilen grupta akciğer mikrometastaz yoğunluğunun kontrol grubuna kıyasla anlamlı ölçüde daha düşük olduğu saptandı (p = 0,022). Primer tümör değerlendirmesinde, tedavi grubunda tümör hacmi ve tümör ağırlığı kontrol grubuna göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulundu (her ikisi için p < 0,001). Farelerin haftalık vücut ağırlığı takibinde, kontrol grubunda deney süresince belirgin kilo kaybı izlenirken, krill yağı verilen grupta kilo kaybının minimal düzeyde kaldığı ve bazı hayvanlarda vücut ağırlığında artış olduğu saptandı. Gruplar arasındaki bu fark tüm haftalık karşılaştırmalarda istatistiksel olarak anlamlıydı (p < 0,001). Korelasyon analizlerinde, Ki-67 indeksi ile tümör nekroz oranı arasında güçlü ve negatif yönlü bir ilişki saptandı (p = 0,006). Benzer şekilde Ki-67 indeksi ile tümör hacmi arasında da güçlü negatif bir korelasyon bulundu (p = 0,002). Buna karşılık Ki-67 indeksi ile akciğer mikrometastaz yoğunluğu arasında pozitif ve istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki tespit edildi (p = 0,019). Nekroz oranı ile akciğer mikrometastaz yoğunluğu arasındaki ilişki negatif yönlü olmakla birlikte istatistiksel anlamlılık sınırına ulaşmadı. Bu korelasyon profili, metastatik davranışın primer tümördeki yapısal doku kaybından ziyade proliferatif olarak aktif tümör hücre havuzunun özellikleri ile daha yakından ilişkili olduğunu düşündürmektedir. Sonuç: Bu çalışmada, CD-1 nude dişi farelerde MDA-MB-231 hücre hattı ile oluşturulan ortotopik TNBC modelinde krill yağı uygulamasının tümör biyolojisi üzerindeki etkileri değerlendirilmiştir. Elde edilen bulgular, krill yağı tedavisinin tümör hücre proliferasyonunu anlamlı düzeyde baskıladığını, nekroz oranını artırdığını ve akciğer mikrometastaz yükünü azalttığını göstermektedir. Tedavi grubunda Ki-67 indeksinin belirgin şekilde düşük bulunması, krill yağının proliferatif aktivite üzerinde baskılayıcı bir etki oluşturduğunu ortaya koymuştur. Artmış nekroz oranı ile birlikte değerlendirildiğinde, bu bulgular tümör dokusunda canlı ve proliferatif hücre fraksiyonunun azaldığını düşündürmektedir. Akciğer mikrometastaz yoğunluğunun mikro-PET görüntüleme ile tedavi grubunda daha düşük saptanması, krill yağının TNBC ortotopik modelinde metastatik yayılımı sınırlayabileceğine işaret etmektedir. Korelasyon analizleri, proliferatif aktivite ile metastatik yük arasında anlamlı bir ilişki olduğunu göstermiştir. Tümör hacmi ve ağırlığının tedavi grubunda artmış bulunması, nekroz ve stromal içerik artışı ile ilişkili doku kompozisyonundaki değişiklikler göz önüne alındığında, kontrolsüz tümör progresyonundan ziyade biyolojik yeniden yapılanmayı düşündürmektedir. Ayrıca krill yağı verilen grupta vücut ağırlıklarının korunması ve kilo kaybının minimal düzeyde kalması, krill yağının tümör ilişkili katabolik süreçleri sınırlayabileceğini ve iyi tolere edildiğini göstermektedir. Sonuç olarak, krill yağı uygulaması ortotopik TNBC modelinde tümör büyüklüğünden bağımsız olarak proliferasyon, nekroz ve metastatik davranışı modüle eden çok yönlü biyolojik etkiler ortaya koymuş; bu bulgular krill yağının TNBC için potansiyel destekleyici bir ajan olarak ileri preklinik çalışmalarda değerlendirilmesini desteklemiştir.
Özet (Çeviri)
Objective: Triple-negative breast cancer (TNBC) is one of the most aggressive breast cancer subtypes, characterized by high proliferative activity, marked biological heterogeneity, and an early tendency for distant metastasis. In TNBC, tumor size does not always correlate with biological aggressiveness or metastatic potential; instead, proliferative capacity, tumor microenvironment, and early metastatic processes play a decisive role in disease progression. Krill oil, which contains omega-3 polyunsaturated fatty acids in phospholipid form and potent antioxidant components, has attracted attention due to its potential antitumor properties; however, studies focusing on orthotopic TNBC models that reflect aggressive tumor biology and metastatic behavior remain limited. The aim of this study was to comprehensively evaluate the effects of krill oil on primary tumor biology, proliferative activity, tumor microenvironment (necrosis), and lung micrometastasis in an orthotopic TNBC mouse model. Materials and Methods: An orthotopic breast cancer model was established in CD-1 nude female mice using the human TNBC cell line MDA-MB-231. A total of 14 mice were divided into a control group (n = 7) and a treatment group (n = 7). Twenty-four hours after tumor cell injection into the mammary fat pad, krill oil was administered to the treatment group via oral gavage, while saline was administered to the control group, and treatments were continued for three weeks. Body weights were recorded weekly throughout the experiment. Lung micrometastases were quantitatively assessed by micro-PET imaging prior to sacrifice. After sacrifice, tumor necrosis was evaluated on hematoxylin–eosin-stained sections, and proliferative activity was assessed by Ki-67 immunohistochemical staining. Primary tumor volume and weight were measured and compared between groups. Data were analyzed using an independent samples t-test, and correlations between parameters were evaluated using Pearson correlation analysis. Results: The Ki-67 index, reflecting tumor cell proliferation, was significantly lower in the krill oil–treated group compared with the control group (p < 0.001), indicating suppression of proliferative capacity in the orthotopic TNBC model. Consistently, the tumor necrosis ratio assessed on hematoxylin–eosin-stained sections was significantly higher in the treatment group than in the control group (p = 0.002). Micro-PET imaging demonstrated a significantly lower lung micrometastatic burden in the krill oil–treated group compared with controls (p = 0.022). In contrast, primary tumor volume and tumor weight were significantly higher in the treatment group (both p < 0.001). Weekly body weight monitoring revealed marked weight loss in the control group, whereas weight loss was minimal and body weight gain was observed in some animals in the krill oil group; these differences were statistically significant across all weekly comparisons (p < 0.001). Correlation analyses showed a strong negative correlation between the Ki-67 index and tumor necrosis ratio (p = 0.006), as well as between the Ki-67 index and tumor volume (p = 0.002). Conversely, a positive and statistically significant correlation was found between the Ki-67 index and lung micrometastatic burden (p = 0.019). Although the relationship between tumor necrosis ratio and lung micrometastatic burden was negative, it did not reach statistical significance. This correlation profile suggests that metastatic behavior is more closely associated with the biologically active proliferative tumor cell pool than with structural tissue loss within the primary tumor. Conclusion: This study evaluated the effects of krill oil on tumor biology in an orthotopic TNBC model established using MDA-MB-231 cells in CD-1 nude female mice. The findings demonstrate that krill oil treatment significantly suppresses tumor cell proliferation, increases tumor necrosis, and reduces lung micrometastatic burden. The markedly reduced Ki-67 index in the treatment group indicates a strong antiproliferative effect of krill oil. When considered together with increased necrosis, these findings suggest a reduction in the viable and proliferative tumor cell fraction. The lower lung micrometastatic burden detected by micro-PET imaging further indicates that krill oil may limit metastatic dissemination in orthotopic TNBC models. Correlation analyses confirmed a significant association between proliferative activity and metastatic burden. The increased tumor volume and weight observed in the treatment group are likely attributable to changes in tumor tissue composition related to necrosis and stromal remodeling rather than uncontrolled tumor progression. Additionally, preservation of body weight and minimal weight loss in the krill oil group indicate favorable tolerability and a potential protective effect against tumor-associated catabolic processes. Overall, krill oil exerts multidimensional biological effects on proliferation, necrosis, and metastatic behavior independent of tumor size, supporting its potential role as a supportive therapeutic agent for TNBC in future preclinical studies.
Benzer Tezler
- Meme kanserinde düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ve krill yağının olası antiproliferatif ve apoptotik etkileri
Potential antiproliferative and apoptotic effects of low density lipoproteine (LDL) and krill oil in breast cancer
SEVCAN KUTLU
- Sıçanlarda krill yağının palatal ekspansiyon nedenli yeni kemik oluşumuna etkisi
The effect of krill oil on new bone formation originated from rapid palatal expansion in rats
DOĞA ŞİMŞEK
Doktora
Türkçe
2022
Diş HekimliğiBiruni ÜniversitesiOrtodonti Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ GÜLAY DUMANLI GÖK
DR. ÖĞR. ÜYESİ SİBEL DEMİRCİ DELİPINAR
- Obez ratlarda krill yağının karaciğer ve adipoz dokudaki sortilin düzeyi üzerindeki etkisinin araştırılması
Investigation of the effect of krill oil on sortilin in liver and adipose tissue in obese rats
AYŞE BEYZA ŞAHİN
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyokimyaRecep Tayyip Erdoğan ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MEHTAP ATAK
- İskelet kası iskemi reperfüzyon hasarı üzerine krill yağının ve iskemik önkoşullamanın koruyucu etkisi
Protective effects of krill oil and and ischemic preconditioning on ischemia-reperfusion injury of skeletal muscle
NİHAL ÇİFTÇİ
Doktora
İngilizce
2015
BiyokimyaGaziosmanpaşa ÜniversitesiTıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. HÜSEYİN ÖZYURT
- Ağırlık kaybı programına ek olarak verilen krill ve balık yağının obezite ile ilişkili paramatrelere etkisi
The effects of krill and fish oil added to the weight LOSS program on obesity-related parameters
ÖZGE GEMİLİ ORMANCI
Doktora
Türkçe
2022
Beslenme ve DiyetetikHacettepe ÜniversitesiDiyetetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEHRA BÜYÜKTUNCER DEMİREL