Geri Dön

Deneysel endotoksemide nitrik oksit sentaz inhibisyonunun karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına etkileri

The Effects of nitric oxide synthase inhibition on liver and kidney functions in experimental endotoxemia

  1. Tez No: 102826
  2. Yazar: MEHMET ÖZEK
  3. Danışmanlar: PROF. DR. MEHMET GÜNGÖR
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Eczacılık ve Farmakoloji, Pharmacy and Pharmacology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2000
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Farmakoloji ve Klinik Farmokoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 43

Özet

31 ÖZET Nitrik oksid (NO) üzerinde yapılan çalışmalar son on yılda patlama tarzında artmıştır. Bu çalışmalar NO'in dokulardaki varlığını, moleküler yapısını, dağılımını, biyosentez ve metabolizmasını, fizyolojik ve patolojik olaylardaki rolünü önemli ölçüde aydınlatmıştır. Aşın NO üretiminin sepsisteki patolojik vazodilatasyon ve doku hasan oluşumunda major bir faktör olduğu düşünülmektedir. Çok karmaşık bir fizyopatolojiye sahip olan septik şok yoğun bakım ünitelerindeki ölümlerin en çok bilinen nedenidir. Agresif tedaviye ve septik şokun moleküler yönünün her geçen gün daha fazla anlaşılmasına rağmen, septik şoka bağlı ölüm oranı hala yüksektir ve %40 ile 70 arasında değişmektedir. Bu yüzden, septik şokta nitrik oksit sentaz (NOS)'un inhibe edilmesiyle yararlı sonuçlar elde edilebileceği ve bunun yeni bir tedavi yaklaşımı olabileceği düşünülmektedir. Şimdiye kadar yapılan ve sepsis ile NO üretimi ve inhibisyonu arasındaki ilişkiyi gösteren deneysel hayvan çalışmalarında genellikle hemodinamik parametreler üzerinde durulmuştur. Gerçekten de septik şokta ortaya çıkan inatçı hipotansiyon mortaliteyi etkileyen en önemli faktördür. NOS inhibitörleriyle tedavinin hayvan modellerinde bu parametreler üzerinde genellikle iyileştirici etkileri olduğu gösterilmesine rağmen karaciğer ve böbrek fonksiyonları ile ilgili istenmeyen etkileri olup olmadığı konusundaki tartışmalar sürmektedir. Bu çalışmada lipopolisakkarid (LPS) ile endotoksemi oluşturulan sıçanlarda karaciğer ve böbrek fonksiyon bozukluğu olup olmadığı ve bu endotoksemili hayvanlarda selektif ve selektif olmayan NOS inhibitörleri ile tedavinin serum nitrit+nitrat (NOx) düzeyleri ile karaciğer ve böbrek fonksiyonlarına olan etkileri incelenmiştir. Karaciğer fonksiyonları serim AST ve ALT düzeyleri, böbrek fonksiyonları ise serum kreatinin ve üre düzeyleri ölçümleri ile değerlendirilmiştir. LPS verilen sıçanlarda serum NOx düzeyleri anlamlı olarak artmıştır. Böbrek fonksiyonlarında belirgin bozulma olduğu serum üre ve kreatinin düzeylerinin kontrole göre anlamlı olarak artmasıyla tesbit edilmiştir. Karaciğer fonksiyonunu gösteren serum AST ve ALT düzeylerinde ise anlamlı olmayan bir artış bulunmuştur. Bu çalışmada, endotoksemili hayvanlarda selektif olmayan NOS inhibitörü L- NAME'nin 50 ve 150 mg/kg dozları ile tedavi sonrasında organ fonksiyonları üzerinde iyileştirici ya da kötüleştirici bir etki görülmemiş, ancak endotoksemi esnasında yükselen NOx32 düzeylerinde anlamlı düşüşler elde edilmiştir ve bu sonuçlar bu konuda şimdiye kadar yapılan çalışmalarla nisbeten uyumlu sayılabilse de son zamanlarda selektif olmayan NOS inhibitörlerinin sepsisdeki organ disfonksiyonlannı artırması gerektiği ve/veya artırdığı şeklinde oluşan görüşe ters düşmektedir. Selektif indüklenebilir NOS (iNOS) inhibitörü olan L-Kanavanin ile tedavi sonrası ise çarpıcı sonuçlar elde edilmiştir. Özellikle ilginç olan, her iki L-Kanavanin dozunda da (100 ve 300 mg/kg) serum NOx düzeylerinde bir azalma olmamasıdır. 100 mg/kg L-Kanavanin uygulaması ile çok belirgin bir karaciğer disfonksiyonu oluşmuş, buna karşılık dozun 300 mg/kg'ye çıkartılması ile karaciğer fonksiyon bozukluğu tamamen normale dönmüştür. Böbrek fonksiyonları ise 100 mg/kg L-Kanavanin sonrasında bozulmuş, 300 mg/kg L-Kanavanin ile ise anlamlı olmasa bile hafif düzelmiştir. Şimdiye kadar septik şok ve NO ilişkisiyle ilgili olarak yapılan çalışmalarda NOS'u selektif ya da selektif olmayan bir biçimde inhibe ederek hem yararlı hem zararlı hem de hiç bir etki görülmeyen sonuçlara ulaşılmıştır. Bu nedenle, hem NO 'in etkilerinde hem de septik şokun mekanizmasında hala aydınlatılması gereken noktalar vardır. Bu çalışmada ortaya çıkan sonuçlar endotoksemide görülen organ disfonksiyonlannda iNOS stimülasyonundan daha başka mekanizmaların da önemli rol oynadığını göstermektedir. Selektif iNOS inhibitörü olarak kabul edilen L-Kanavanin'in İNOS inhibisyonundan farklı, başka mekanizmalarla karaciğer fonksiyonlarını etkilediği görülmektedir ve bu yüzden özellikle L-Kanavanin ile ilgili farmakokinetik ve farmakodinamik yeni araştırmalar yapılmalıdır. Öte yandan, bu çalışma özellikle son zamanlarda eNOS'un inhibe edilmesinin organ fonksiyonlarını kötüleştirdiği şeklinde ortaya çıkan genel görüşlere karşıt yönde sonuç vererek bu konuda devam eden tartışmalara da katkıda bulunmuştur.

Özet (Çeviri)

33 SUMMARY Research on nitric oxide (NO) has expanded explosively in the last ten years. These studies have considerably enlightened the existence of NO in tissues, its molecular structure, distribution, biosynthesis and metabolism as well as its role on physiological and pathological conditions. Overproduction of NO is considered to be a major factor in the occurrence of tissue damage and pathological vasodilation in sepsis. Septic shock which has a very complex pathophysiology is known to be the most common cause of deaths in the intensive care units. Despite aggressive treatment and increased understanding of the molecular aspects of septic shock every passing day, mortality dependent on septic shock is still high and varies between 40 % and 70 %. Therefore, it is thought that beneficial results can be obtained by the inhibition of nitric oxide synthase (NOS) in septic shock and that this can be a new therapeutic approach. In the experimental animal studies carried out until now which show the relationship between sepsis and production and inhibition of NO, hemodynamic parameters are emphasized. In fact, persistent hypotension which occurs in sepsis is the most important factor that affects mortality. Although it has been shown that treatment with NOS inhibitors in animal models has generally improving effects on these parameters, discussion still continues on the subject of whether these NOS inhibitors have adverse effects on liver and kidney functions. In this study, it has been investigated whether liver and kidney dysfunctions occur in rats which are disposed to endotoxemia by the application of lypopolysaccharide (LPS), as well as the effects of the treatment with selective and non-selective NOS inhibitors on the serum nitrite+nitrate (NOx) levels and liver and kidney functions in these endotoxemic animals. While liver functions were evaluated by the measurement of serum AST and ALT levels, kidney functions were evaluated on the creatinine and urea levels. In LPS treated rats serum NOx levels increased significantly. In comparison to normal values evident worsening of kidney functions has been determined by the significant increase in serum urea and creatinine levels. In serum AST and ALT levels indicating liver function a nonsignificant increase has been determined.34 In this study, after the treatment of endotoxemic animals by NO S inhibitor L-NAME in the doses of 50-150 mg/kg no improving or deteriorating effects were observed on the organ functions, but significant decreases occurred on the NOx levels which increase during endotoxemia. Although these results can be considered to be relatively consistent with the studies to date, they are contradictory to the recent opinion that nonselective NOS inhibitors increase and/or must increase the organ dysfunction in sepsis. Striking results have been obtained following the treatment with selective iNOS inhibitor L-Canavanine. What is especially interesting is that there was no decrease in NOx levels in both of the L-Canavanine doses (100 and 300 mg/kg). With the application of 100 mg/kg L-Canavanine a very evident liver dysfunction has occurred, but when raising the dose to 300 mg/kg liver dysfunction completely returned to normal. On the other hand, kidney functions have been deteriorated after 100 mg/kg L-Canavanine and slightly improved even not significant with 300 mg/kg L-Canavanine. In the studies conducted to date on the relationship between septic shock and NO, beneficial and harmful results were obtained by the selective or nonselective inhibition of NOS, while no effects were also observed. Therefore, there are still points which need to be enlightened on the mechanisms of both NO and septic shock. The results obtained in this study show that mechanisms other than iNOS stimulation play an important role in the organ dysfunction seen in endotoxemia. It is observed that L- Canavanine, which is considered to be selective iNOS inhibitor affects liver functions with mechanisms other than iNOS inhibition and therefore pharmacokinetic and pharmacodynamic new investigations have to be made especially in relation to L-Canavanine. On the other hand, this study which has given results contradictory to the recent general opinion that the inhibition of eNOS deteriorates the organ functions has also contributed to the ongoing discussions on this subject.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    59656

    Deneysel endotoksemide nitrik oksit sentaz inhibisyonunun ve N-asetilsistein uygulamasının karaciğerdeki etkileri

    Başlık çevirisi yok

    SEMRA TAMER TOPTANİ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Biyokimyaİstanbul Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

  2. Tez No

    408444

    6-shogaol ve 6-gingerol'un LPS ile indüklenmiş endotoksemide COX-2 üzerinden etkileri

    The effect on COX-2 of 6-shogaol ve 6-gingerol LPS-induced endotoxemia

    BİLGE CUMAOĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2015

    Eczacılık ve FarmakolojiErciyes Üniversitesi

    Farmakoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MÜKERREM BETÜL AYCAN

  3. Tez No

    377358

    Lipopolisakkarit uygulanana sıçanların karaciğerinde tempol'ün rolü

    The role of tempol in the liver of rats treated with lipopolysaccharide

    PERİHAN SİNEM ÖZDEMİR

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2014

    Zoolojiİstanbul Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CİHAN DEMİRCİ TANSEL

  4. Tez No

    386724

    Deneysel endotoksemide redükte glutatyonun total oksidan/ antioksidan kapasite, HSP-70 ve plazma lipopolisakkarit düzeylerine etkisinin araştırılması

    The effect of reduced glutathione on nitric oxide, total oxidant/antioxidant capacity, HSP70, and plasma levels of lipopolysaccharide in experimentally endotoxemia

    TEMEL İLGÜN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2013

    BiyokimyaKafkas Üniversitesi

    Biyokimya Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. ONUR ATAKİŞİ

  5. Tez No

    811307

    Endotoksemide sıçan böbrek vasküler yatağında nitrik oksit'in rolü

    The role of nitric oxide in the rats kidney vascular bed in endotoxemia

    HÜSEYİN KEMAL RAŞA

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    1996

    Genel CerrahiHacettepe Üniversitesi

    Genel Cerrahi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. İSKENDER SAYEK

Geri Dön