Geri Dön

Otozomal dominant ve resesif demiyelinizan charcot-marie-tooth (CMT) hastalığının klinik, genetik ve histopatolojik incelenmesi

Clinicopathological and genetic evaluation of autosomal dominant and recessive demiyelinating charcot-marie-tooth disease

  1. Tez No: 141832
  2. Yazar: MÜREVVET POYRAZ
  3. Danışmanlar: DOÇ.DR. YEŞİM PARMAN
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Nöroloji, Neurology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2004
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: İstanbul Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 78

Özet

7. ÖZET GiRiŞ: Herediter Motor Duysal Nöropati olarak da bilinen Charcot-Marie-Tooth hastalığı en sık görülen herediter nöromüsküler hastalıktır. Klinik olarak ekstremite distallerinde yavaş progresif kas zaafı ve atrofisi, duysal bozukluk, iskelet deformitesi (özellikle pes cavus), derin tendon reflekslerinin azalması veya alınmaması gibi bulgular görülmektedir. Elektrofizyolojik ve patolojik özelliklerine göre demiyelinizan ve aksonal olarak iki gruba ayrılan bu hastalığın yaklaşık %80'nini demiyelinizan özellikli CMT İA tipinin oluşturduğu bilinmektedir. Son zamanlarda moleküler biyoloji alanındaki gelişmeler otozomal dominant (OD) ve resesif (OR) formlara neden olan 1 1 farklı gen tanımlanmıştır. Bunların başlıcaları, Periferal Miyelin Protein 22 {PMP 22), connexin 32 (Cx 32), myelin protein zero (MPZ veya PO), early growth response 2 (EGR 2), lipopolisakkarit-induced tumor necrozis factor-a (LITAF) myotubularin -related protein 2 (MTMR 2), N-wyc downstream- regulated gen 1 (NDRG) ve periaxin (PRX), ganglioside-induced differentiation associated protein 1 (GDAP1), SET binding factor 2 (SBF2/MTMR1 3) ve KIAA1985 genleridir. CMT 'nin en sık formu olan ve otozomal dominant geçiş gösteren, CMT lA'nın PMP 22 geninin kodlandığı 17pl 1.2-12 bölgesindeki 1.5 megabazlık duplikasyon sonucu ortaya çıktığı bilinmektedir. Literatürde OR tiplerin OD tiplere göre daha aza sıklıkta görüldüğü ve daha ağır klinik seyir gösterdiği bildirilmektedir. AMAÇ: Otozomal dominant ve OR geçiş gösteren demiyelinizan CMT hastalarının klinik, genetik ve histopatolojik özelliklerini incelemek ve literatürden farklı olarak Türk toplumunda sık görülen akraba evliliği nedeniyle olduğunu düşündüğümüz kalıtımsal geçiş farklılığının daha iyi anlaşılmasını sağlamak ve fenotip-genotip ilişkilendirmesi yapmak, ayrıca sinir biyopsileriyle fenotip-histopatoloji korelasyonunu değerlendirmek. YÖNTEM: Nöromüsküler hastalıklar polikliniğinden takip edilen öykü, özgeçmiş, soygeçmiş, nörolojik muayene (NM), elektromiyografi (EMG) özelliklerine göre ailevi ve demiyelinizan periferik nöropatisi olan 81 hasta çalışmaya alındı. Olguların tümüne EMG ve genetik inceleme, 35 olguya histopatolojik inceleme yapıldı. Ayrıca OD veya OR geçişi doğrulamak amacıyla ulaşılabilen yakınlarına (özellikle anne-baba) EMG yapıldı. SONUÇ: Seksen bir olgunun %48'inde OD, %38'inde OR geçiş saptandı, %14 olgu ise izole (ailede akraba evliliği yok ve tek hasta var) olduklarından bunlarda genetik/edinsel etyoloji düşünüldü. Olguların 21'inde duplikasyon (tüm grubun % 26, otozomal dominant grubun % 53.8'i), 6'sında Cx 32, 5'inde MPZ, 3 'ünde PMP 22, 4'ünde KIAA 1985, 2'sinde SBF2 /MTMR 13, 1 'inde PRX, 1 'inde GDAP 1, 1 'inde MTMR 2, 1 'inde NDRG 1 mutasyonu bulundu. OD geçişli 6 olguda duplikasyon ve mutasyon aptanmadı. OR geçişli 19 olguda bilinen genlerde mutasyon bulunmadı. Hiçbir olguda EGR 2 mutasyonu yoktu. OD grupta özellikle duplikasyon saptananlarda klinik daha iyi seyir gösteriyordu, bu olguların 14 'ünde atipik CMT fenotipi vardı. Elektrofizyolojik incelemede 2 olguda ileti bloğu saptandı. OR geçişli ve mutasyon saptanan olgularda median sinir motor ileti hızları daha yavaştı. Histopatolojik incelemelerde genel olarak benzer özellikler görülmekle birlikte soğan zarı görünümünün OD geçiş gösteren grupta daha yoğun olduğu dikkati çekti. OR gruptaki 3 olguda fokal olarak katlanmış miyelin kılıfı saptandı. İmmünsüpresif tedavi uygulanan genetik/edinsel nöropatisi olan 5 olgunun 3'ü tedaviye cevap verdi. TARTIŞMA: CMT hastalığı klinik, elektrofizyolojik ve genetik olarak heterojen bir hastalıktır. Atipik fenotipik özelliklerin olması ve EMG'de ileti bloğunun saptanması genetik etyolojiyi dışlamamaktadır. Türk toplumundaki akraba evliliklerinin sık olması nedeniyle OR geçişli tiplerin daha fazla görüldüğü düşünülmektedir. Ayrıca olguların %44'ünde mutasyon saptanmaması henüz daha bilinmeyen birçok gen ve lokus olduğunu düşündürmektedir. Bunların tanımlanması bu hastalıkla ilgili tedavi seçeneklerinin ortaya konması açısından önem kazanmaktadır. Birçok farklı gendeki mutasyona özgü patolojik bulgu olmaması CMT hastalığının tanısında histopatolojik incelemenin yerini genetik incelemeye bırakmıştır. Dolayısıyla herediter nöropatisi olduğu düşünülen bir hastanın öncelikle EMG ile demiyelinizan veya aksonal özellik açısmdan incelenmesi ve daha sonra hastada belirlenen forma yönelik genetik inceleme yapılması önerilmektedir. 63

Özet (Çeviri)

8. ABSTRACT INTRODUCTION: Charcot-Marie-Tooth disease also known as hereditary motor and sensory neuropathy is the most common hereditary neuromuscular disease. Clinically, signs like distal slowly progressive muscle weakness and atrophy, sensory involvement, skeletal deformity (especially pes cavus), absence or attenuation of deep tendon reflexes are found. CMT is subdivided into two groups as axonal and demyelinating according to electrophysiologic and pathologic features. It is known that CMT1A showing demyelinating features constitutes 80% of this disease. Recent developments in molecular biology have led to the description of 11 different genes responsible for the autosomal dominant (AD) and autosomal recessive (AR) forms. These are, Periferal Miyelin Protein 22 {PMP 22), connexin 32 (Cx 32), myelin protein zero (MPZ veya P0), early growth response 2 (EGR 2), lipopolysaccharide-induced tumor necrozis factor-a (LITAF), myotubularin -related protein 2 (MTMR 2), ~N-myc downstream regulated gen 1 (NDRG) ve periaxin (PRX), ganglioside-induced differentiation associated protein 1 (GDAP1), SET binding factor 2 (SBF2/MTMR1 3) ve KIAA1985 genes. OBJECTIVE: To evaluate the clinical, genetic and cytopatholgic features of AD and AR inherited CMT patients and to provide a better understanding of the different inheritance pattern of the Turkish population due to increased frequency of consanguinity and to define phenotype-genotype associations, furthermore to evaluate phenotype-histotopathology correlations with nerve byopsies. METHOD: According to medical and family history, neurologic examination (NE), electromyography (EMG) features 81 patients with familial demyelinating neuropathy were included in the study. EMG and genetic analysis were performed for all of the patients, only 35 had sural nerve biposy. CONCLUSIONS: 48%of the patients had AD, 38% had AR inheritance, 14% of the cases were isolated (there was no history of consanguinity and they were single cases in the family) and a genetic/acquired etiology was considered in these cases. Duplication was found in 21 cases (26% of the whole group, 53.8% of the AD group) Cx 32 mutation in 6, MPZ mutation in 6, PMP 22 mutation in 3, KIAA 1985 mutation in 4, SBF2 /MTMR 13 mutation were found in 2 cases, and PRX, GDAP 1, MTMR 2, NDRG 1 mutations were found in single cases. Duplication or any other type of mutation were not detected in 6 of the autosomal dominanty inherited cases. Nineteen of the recessively inherited cases did not have any mutations in the known genes. None of the cases had EGR 2 mutation. Hystopathologic evaluations were similar for all groups but onion bulb formation was more frequently detected in the AD inheritance group.Three cases in the AR group had focally folded myelin. Of the 5 cases treated in the genetic/ acquired neuropathy group 3 cases responded well to immunosupressive theraphy. DISCUSSION: CMT is a clinically, electrophysiologically and geneticly heterogenous disease. Atypical phenotypic features and the presence of conduction block in EMG do not exclude genetic etiology. High prevalance of consaguinity encountered in the Turkish population leads to an increased frequency of AR inheritance. Furthermore the absence of an identifiable mutation in 44% of the cases implies the presence of more unknown genes and loci. Identification of these genes is essential in terms of crutruching new therapeutic approaches for CMT. 64

Benzer Tezler

  1. Tez No

    247378

    Otozomal Dominant ve Resesif CMT 2 (Charcot-Marie-Tooth) hastalığının klinikopatolojik incelenmesi

    Clinicopathological evaluation of autosomal Dominant and Recessive CMT2 (Charcot-Marie-Tooth) Disease

    ERKİNGUL SHUGAİV

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Nörolojiİstanbul Üniversitesi

    Nöroloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. YEŞİM GÜLŞEN PARMAN

  2. Tez No

    285906

    Ailesel konjenital diş eksikliğinde sorumlu genin araştırılması

    Investigation of the gene responsible for familial congenital absence of teeth

    BİLGİN KÜTÜKCÜ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2011

    Diş HekimliğiHacettepe Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. AYŞE NURTEN AKARSU

  3. Tez No

    669536

    Çocukluk çağı otozomal dominant ve otozomal resesif polikistik böbrek hastalıklarının klinik ve genetik özelliklerinin araştırılması

    Clinical and mutational spectrum of children with autosomal recessive and autosomal dominant polycystic kidney disease

    ÖZÜM TUTAL

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2021

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıHacettepe Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. FATİH ÖZALTIN

  4. Tez No

    60694

    DiGeorge sendromu ve konotrunkal kalp anomalili olgularda 22q11 delesyonunun fluoresan in situ hibridizasyon (FISH) tekniği ile araştırılması

    The Evalution of microdeletions chromosome 22q11 patients with DiGeorge syndrome and conotruncal cardiac defects by using FISH techniques

    MELİKE AYTAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1997

    Tıbbi Biyolojiİstanbul Üniversitesi

    Tıbbi Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEHER BAŞARAN

  5. Tez No

    484706

    Osteogenezis ımperfektalı hastalarda plazma mirna (MİR26a, MİR29A, MİR133A) ekspresyon düzeylerinin değerlendirilmesi

    Evaluation of serum mirna MİR-26A, MİR-29A, MİR-133A) expression levels in patients with osteogenesis imperfecta

    LATİFE ÖZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Çocuk Sağlığı ve HastalıklarıAkdeniz Üniversitesi

    Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. BANU NUR

Geri Dön