Huntington hastalığı 'knock ın' fare modelinde nörogelişimsel mekanizmaların araştırılması
Başlık çevirisi mevcut değil.
- Tez No: 163499
- Danışmanlar: PROF.DR. MURAT EMRE
- Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
- Konular: Nöroloji, Neurology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2005
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Tıp Fakültesi
- Ana Bilim Dalı: Nöroloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 70
Özet
ÖZET Giriş: Huntington Hastalığı (HH) hareket bozuklukları, davranış bozuklukları, psikiyatrik belirtiler ve ilerleyici demansla karakterize otozomal dominant geçişli katastrofik bir nörodejeneratif hastalıktır. Hastalığın ana patofizyolojik bulgusu striatumda ve özellikle de orta dikenli projeksiyon yapan nöronlarda dejenerasyon olarak kabul edilmektedir. Hastalığa neden olan huntingtin proteinini kodlayan İT 15 geni 4.kromozomun kısa kolunda (4p16.3) tanımlanmış ve bu genin Leksonundaki sitidin adenin guanin (CAG) üçlü nükleotid tekrarındaki artışın hastalığa yol açtığı ortaya konmuştur, ancak bu mutasyonun hangi moleküler mekanizmalarla hastalığa yol açtığı henüz açıklığa kavuşmamıştır. Huntingtinin nöral indüksiyon, nöral tübün şekillenmesi, nöral ağların kurulması ve nöronal plastisite gibi pek çok nörogelişimsel olayın modülasyonuna katılan bir grup proteinle etkileştiği gösterilmiştir. Bu çalışmada HH'de embriyonik dönemde beyin gelişiminde gösterilebilir bir değişiklik olabileceği hipotezinden yola çıkılarak bir HH“knock- in”fare modelinde beyin gelişimini yönlendiren transkripsiyon faktörleri ve nöral öncü hücre işaretleyicilerinin ekspresyon paternlerinin incelenmesi planlanmıştır. Yöntemler: Huntingtin geninin 1.eksonunda 111 CAG tekrarı taşıyan (HdhQiıı/Qin. mutant) ve 18 CAG tekran taşıyan (HdhQ18/Q18 ; kontrol)“knock- in”farelerden embriyonik dönemde alınan beyin dokularında kriyoproteksiyon sağlanarak koronal kesitlerde in situ hibridizasyon ve immünhistokimya yöntemleriyle, ilgili nöral gelişim transkripsiyon faktörleri ve öncü hücre işaretleyicilerinin ekspresyonu incelendi. Kontrol ve mutant embryo beyin dokuları arasındaki farklar ışık ve immünfloresan mikroskobiyle görsel olarak değerlendirildi. Bulgular: HdhQ111/Q111 fare embriyolarında nöral gelişimin 12.5. gününde oligodendrositlerin (OL) gelişiminde rol oynayan önemli bir temel heliks-loop- heliks faktörü olan Oligl ekspresyonunda ve OL öncü hücrelerinde artış olduğu kesin olarak gözlendi. Daha sonraki çalışmalarla doğrulanmak üzere striatal progenitörlerin moleküler özelliklerini korumaları için gerekli olan Gsh2 ekspresyonunda azalma, Gsh2 ekspresyonu gösteren prekürsör hücrelerin bir bölümünü işaretleyen İsli ekspresyonunda artış, projeksiyon yapan nöronların 51işaretleyicisi DARPP 32'nin erken ortaya çıkması ve striatal ara nöronlardan bir grubu işaretleyen kalretinin ekspresyonunda artış gözlemlendi. Yorumlar: Kantitatif gerçek zamanlı polimeraz zincir reaksiyonuyla doğrulanması gereken bu ön sonuçlar mutant ve kontrol fare embriyoları arasında striatal prekürsör hücrelerin gelişiminde önemli farklar olduğunu göstermektedir. Bu bulgular nörodejeneratif bir hastalık olarak ele alınan HH'nin aslında nörogelişimsel bir hastalık olabileceğine işaret etmektedir. Bu sonuçlar farklı deneylerle aynı ve farklı HH fare modellerinde tekrarlandıktan ve karşılaştırıldıktan sonra HH'nin oluşum mekanizmalarının araştırılmasında yeni bir bakış açısı ve ileride hastalığın tedavisinde rol oynayabilecek genetik modifiye edici tedavi yöntemlerininin araştırılması açısından önem taşımaktadır. 52
Özet (Çeviri)
6 SUMMARY Introduction: Huntington Disease (HD) is an autosomal dominantly inherited catastrophic neurodegenerative disorder characterized by movement disorder, behavioral and psychiatric disturbances and progressive dementia. Striatal degeneration, predominating in the projecting medium spiny neurons underlies the pathophysiological basis of this disease. The IT 15 gene, coding for the huntingtin protein has been localized to the short arm of chromosome 4 (4p16.3) and the abnormally expanded trinucleotide (CAG) repeat in the exon 1 has been identified as the cause of the disorder. It has been shown that huntingtin interacts with a group of proteins involved in neurodevelopmental events such as neural induction, patterning of the neural tube, formation of neural networks and plasticity. We hypothesized that there could be an identifiable neurodevelopmental disturbance in HD and we examined the expression of neural transcription factors and markers of neural precursor subtypes in a HD knock-in mouse model. Methods: Brain tissue taken from knock-in mice with 111 CAG repeat in exon 1 of huntingtin (HdhQ111/Q111; mutant) and 18 CAG repeat (HdhQ18/Q18; control) was cryosectioned after cryoprotection. Coronal slices were then used for evaluating expression of neural transcription factors and markers of neural precursor subtypes with in situ hybridization and immunocytochemistry. Differences between control and mutant mice brain tissues were visually evaluated with light and immunofluorescence microscopy. Findings: Expression of basic-helix-loop-helix factor Oligl; an essential transcriptional regulator in oligodendrocyte (OL) development and OL precursors is increased in HdhQ111/Q111 mice embryos at embryonic day 12.5. Our observations also suggest that Gsh2, an important factor for maintenance of striatal progenitors' molecular identity, shows reduced expression. Furthermore, Isl1, expressed in a subgroup of neural precursors that shows Gsh2 expression, increases. The cellular marker for projecting striatal neurons DARPP 32, appears earlier in the mutant and an increase in the expression of Calretinin in striatal interneurons is also observed. Conclusion: These preliminary results which will have to be quantifed with quantitative real time PCR show that there are significant differences between the neural development of the striatal precursors of the mutant and the 53control mice embryos. These findings imply that HD is indeed a neurodevelopmental disorder rather than a neurodegenerative one. If the results of these set of experiments are reproduced in the same mice and other mice models of HD they may provide a new perspective in evaluating HD mechanisms and furthermore may play an important role in investigating novel genetic disease modifying therapy options for HD. 54
Benzer Tezler
- Huntington hastalığı geni (IT-15) polimorfik özelliklerinin normal ve mutant alellerdeki dağılımı
The Distribution of Huntington disease gene (IT-15) polimorphic features on normal and mutant alleles
HALİL GÜRHAN KARABULUT
Doktora
Türkçe
1999
Tıbbi BiyolojiAnkara ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. IŞIK BÖKESOY
- Kalıtsal huntington hastalığı için aday ilaç moleküllerinin insiliko olarak dizayn edilmesi
In silico design of candidate drug molecules for heredity huntington disease
NARMIN MAMMADOVA
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
BiyoteknolojiÜsküdar ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. VİLDAN ENİSOĞLU ATALAY
- Huntington hastalığında kognitif fonksiyonlar transkranial doğru akım uyarımı ile modüle edilebilir mi?
Can transcranial direct current stimulation modulate cognitive functions in huntington's disease?
ASLI DEMİRTAŞ TATLIDEDE
Doktora
Türkçe
2018
Nörolojiİstanbul ÜniversitesiSinir Bilimi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM HAKAN GÜRVİT
- Huntington hastalığı'nda poliamin metabolizmasının eksitotoksisiteye etkisinin araştırılması
Investigation of the effects of polyamine metabolism on excitotoxicity in huntington?s disease
MEHMET ALİ TÜFEKÇİ
Doktora
Türkçe
2009
BiyolojiMarmara ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. MERAL ÜNAL
YRD. DOÇ. DR. NAGEHAN ERSOY
- Huntington's disease in Turkey: Possible effects of glutamate receptor gene polymorphisms on age of disease onset
Türkiye?de Huntington hastalığı: Glutamat reseptörü gen polimorfizmlerinin hastalık başlangıç yaşına olası etkileri
BEGÜM ERDOĞAN
Yüksek Lisans
İngilizce
2008
GenetikBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. A. NAZLI BAŞAK