Multidrug resistance mechanisms in imatinib resistant human chronic myeloid leukemia cells
İmatinibe dirençli insan kronik miyeloid lösemi hücrelerinde çoklu ilaç dirençlilik mekanizmaları
- Tez No: 181158
- Danışmanlar: PROF.DR. UFUK GÜNDÜZ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyoloji, Biology
- Anahtar Kelimeler: KML, İmatinib, Çoklu İlaç Dirençliliği, SeramidMetabolizması, Apoptoz, CML, Imatinib, Multidrug resistance, Ceramide Metabolism, Apoptosis
- Yıl: 2006
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 216
Özet
Bu çalışmada, K562 ve Meg-01 insan kronik myeloid lösemi hücrelerindeİmatinibin yol açtığı apoptoza karşı geliştirilen direnç mekanizmaları incelenmiştir.Hücrelerin sürekli artan dozlarda İmatinibe maruz bırakılmaları ile 0.2- ve 1 µMİmatinibe dirençli hücreler elde edilmiştir.Hücre içi seramid düzeylerinin ölçülmesi ile, duyarlı hücrelerde İmatinibininsan longevitiy assurance geni-1 (hLASS1) tarafından sentezlenen C18-seramidininkonsantrasyonunda önemli bir artışa neden olduğunu ancak dirençli hücrelerde ciddibir artış olmadığını göstermiştir. Daha sonraki çalışmalardan elde edilen verilersonucunda, dirençli hücrelerde sfingozin kinaz-1 (SK-1) geninin ifade düzeyinde veenzim aktivitesinde önemli artışlar gözlenmiştir. Glukozil seramid sentaz genininduyarlı hücrelerle karşılaştırıldığında dirençli hücrelerde daha fazla ifade edildiğibelirlenmiştir. Bu durum pro-apoptotik seramidin glukozil seramidedönüştürüldüğünü göstermektedir.BCR-ABL gen ifade analizi çalışmaları sonucunda, hücrelerin ilacadirençliliğinin artmasına paralel olarak BCR-ABL gen ifade düzeylerinde de bir artışolduğunu göstermiştir. Ancak, ABL kinaz bölgesindeki nükleotid dizi analizleriİmatinibin bağlandığı bölgelerde herhangi bir mutasyon olmadığını göstermiştir.Aynı zamanda, dirençli hücrelerde MDR1 geninin ifade düzeyinde de bir artışgözlenmiştir.Sonuç olarak, hLASS1 geni tarafından sentezlenen seramidin İmatinibinneden olduğu apoptozdaki rolü ve seramid ile SK-1'in aşırı ifadesi ile sentezlenenS1P düzeyleri arasındaki dengenin K562 hücrelerinde dirençliliğe neden olduğu ilkdefa bu çalışma ile gösterilmiştir. İmatinibe karşı dirençliliğin, aynı zamandaglukozil seramide dönüştürülen seramid, BCR-ABL ve MDR1 genlerinin aşırıifadesi sonucu olabileceği ancak İmatinibin bağlandığı ABL kinaz bölgesindekimutasyonların bu dirençlilikle bir ilgisi olmadığı belirlenmiştir.
Özet (Çeviri)
In this study, mechanisms of resistance to Imatinib-induced apoptosis inhuman K562 and Meg-1 chronic myeloid leukemia cells were examined. Continuousexposure of cells to step-wise increasing concentrations of Imatinib resulted in theselection of 0.2 and 1 µM Imatinib resistant cells.Measurement of endogenous ceramide levels showed that treatment withImatinib increased the generation of C18-ceramide significantly, which is mainlysynthesized by the human longevity assurance gene 1, in sensitive, but not inresistant cells. Indeed, further studies demonstrated that expression levels, andenzyme activity of sphingosine kinase-1, increased significantly in resistant cells.The expression of glucosyl ceramide synthase also increased in resistant cells,comparing to the sensitive counterparts, which indicates conversion of proapoptoticceramide to glucosyl ceramide.Expression levels of BCR-ABL gene increased gradually as the cells acquiredthe resistance. However, Nucleotide sequence analyses of ABL kinase gene revealedthat there was no mutation in Imatinib binding region of the gene in resistant cells.There was also an increase in expression levels of MDR1 gene in resistant cells.In conclusion, these data show, for the first time, a role for endogenousceramide synthesis via hLASS1 in Imatinib-induced apoptosis, and those alterationsof the balance between the levels of ceramide and S1P. Mainly the overexpression ofSK-1 seems to result in resistance to Imatinib in K562 cells. The cellular resistancemay also result from conversion of ceramide to glucosyl ceramide, fromoverexpression of BCR-ABL and MDR1 genes but not due to mutations in Imatinibbinding site of ABL kinase.
Benzer Tezler
- The mechanisms responsible for nilotinib resistance in human chronic myeloid leukemia cells
İnsan kronik miyeloid lösemi hücrelerinde nilotinib direncinden sorumlu mekanizmalar
AYLİN CAMGÖZ
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
Biyolojiİzmir Yüksek Teknoloji EnstitüsüMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. YUSUF BARAN
- Investigation of the role of programmed cell death 10 (PDCD10) protein in multidrug resistance
Programlı hücre ölümü 10 (PDCD10) proteininin çoklu ilaç dirençliliğindeki rolünün incelenmesi
ÇAĞRI URFALI
- Tirozin kinaz ınhibitörlerine duyarlı ve dirençli kronik myeloid lösemi hastalarında, uzun kodlamayan RNA ekspresyonlarının moleküler düzeyde araştırılması
Investigation of long non-coding RNA expressions in tyrosine kinase inhibitors sensitive and resistant chronic myeloid leukemia patients at molecular level
ZEYNEP MUTLU
- Triple negatif meme kanseri tedavisinde parp inhibitörü yüklü katı lipid nanopartiküllerin ilaç direnç mekanizmalarının aşılmasındaki rollerinin araştırılması
Investigation of the role of parp inhibitors loaded solid lipid nanoparticles on overcoming drug resistance mechanisms in triple negative breast cancer treatment
GAMZE GÜNEY ESKİLER
Doktora
Türkçe
2017
BiyoteknolojiUludağ ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER
- Drosophila melanogaster'de Deltamethrin ve Thiamethoxam 'a karşı oluşturulan insektisit direncinde P450, GST ve ABC sinyal yolaklarının rolü
The role of P450, GST and ABC signaling pathways in the insecticide resistance against to Deltamethrin and Thiamethoxam in Drosophila melanogaster
FERAH YAMAÇ
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
BiyoteknolojiTrakya ÜniversitesiBiyoteknoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OĞUZHAN DOĞANLAR