Geri Dön

Triple negatif meme kanseri tedavisinde parp inhibitörü yüklü katı lipid nanopartiküllerin ilaç direnç mekanizmalarının aşılmasındaki rollerinin araştırılması

Investigation of the role of parp inhibitors loaded solid lipid nanoparticles on overcoming drug resistance mechanisms in triple negative breast cancer treatment

  1. Tez No: 483823
  2. Yazar: GAMZE GÜNEY ESKİLER
  3. Danışmanlar: PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoteknoloji, Moleküler Tıp, Tıbbi Biyoloji, Biotechnology, Molecular Medicine, Medical Biology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2017
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Uludağ Üniversitesi
  10. Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 471

Özet

BRCA1/2 geninde mutasyon taşıyan ve/veya homolog rekombinasyon (HR) yolağının inaktif olduğu TNMK hastalarında, Poli-ADP riboz polimeraz (PARP) inhibitörleri sentetik letaliteye neden olduğu için yeni terapötik tedavi stratejisi olarak dikkat çekmektedir. Ancak PARP inhibitörlerine karşı direnç gelişmesinde rol aldığı belirlenen farklı mekanizmalar, PARP inhibitörlerinin tedavi etkinliğinde önemli bir sorun oluşturmaktadır. Katı lipid nanopartiküller (KLN) geleneksel ilaç taşıyıcı sistemlerin dezavantajlarını ortadan kaldırmak amacıyla geliştirilen lipid-temelli ilaç taşıyıcı sistemlerdir. KLN'lerin yüklenen etken maddenin kontrollü salınımını sağlayarak, anti-kanser ajanlarının kanser hücrelerinde terapötik etkinin artmasında, normal hücrelerde toksik etkinin azalmasında ve çoklu ilaç direncinin (MDR) aşılmasında potansiyel etkisi bilinmektedir. Mevcut tez çalışmasında, bir PARP inhibitörü olan BMN 673'ün farmakolojik özelliklerinin geliştirilmesi ve BMN 673'e karşı direnç gelişmesine neden olan HR ve MDR mekanizmalarının aşılması amacıyla BMN 673 yüklü KLN üretilerek karakterizasyon deneyleri gerçekleştirilmiştir. BMN 673-KLN'nin BMN 673 ile karşılaştırmalı olarak; HCC1937BRCA1-/-, HCC1937-R (BMN 673'e karşı dirençli) TNMK ve MCF 10A kontrol epitelyal hücre hatlarında neden olduğu sitotoksik ve apoptotik etki ve ince yapısal değişimler belirlenmiştir. BMN 673-KLN'nin direnç mekanizmalarının aşılmasında terapötik etkisinin belirlenmesi için ise, HR ve MDR ile ilişkili genlerin mRNA ve protein düzeyinde ve bu genleri hedef alan miRNA'ların ekspresyon seviyelerindeki etkisi hem kantitatif hem de kalitatif olarak analiz edilmiştir. Sonuç olarak; KLN'nin BMN 673 için ideal bir ilaç taşıyıcı sistem olarak BMN 673'ün dezavantajlı özelliklerinin (büyük boyut, toksik etki vb.) indirgenmesinde ve BMN 673'e karşı direnç gelişmesine neden olan HR ve MDR mekanizmalarının aşılmasında potansiyel terapötik etkiye sahip olduğu belirlenmiştir

Özet (Çeviri)

Poly-ADP ribose polymerase (PARP) inhibitors have been draw attention as a novel therapeutic treatment strategy for TNBC patients who carrying mutations in the BRCA1/2 genes and/or defective homologous recombination (HR) pathway due to leading to synthetic lethality. However, different mechanisms that have been implicated in the development of resistance to PARP inhibitors present a significant problem in the efficacy treatment of PARP inhibitors. Solid lipid nanoparticles (SLNs) are lipid-based drug delivery systems to overcome the disadvantages of traditional drug delivery systems. It is known that SLNs have a potential therapeutic effect in increasing the therapeutic effect of anti-cancer agents on cancer cells, reducing toxic effects in normal cells and overcoming multidrug resistance (MDR) by providing controlled release of active agent. In the current thesis study, the characterization experiments were carried out by producing BMN 673-SLNs in order to develop pharmacological properties of BMN 673, a PARP inhibitor and to overcome the HR and MDR mechanisms causing the development of resistance to BMN 673. The cytotoxic and apoptotic effects and ultra-structural changes of BMN 673-SLNs compared with BMN 673 were determined on HCC1937BRCA1-/-, HCC1937-R (resistant to BMN 673) TNBC and MCF-10A control epithelial cell lines. In order to determine the therapeutic effect of BMN 673-SLN for overcoming the resistance mechanisms, the effect of mRNA and protein levels of genes related to HR and MDR mechanisms and the expression levels of miRNAs targeting these genes were analyzed both quantitatively and qualitatively. In conclusion, it has been shown that SLNs as an ideal drug delivery system for BMN 673 have a potential therapeutic effect on reducing the disadvantages of BMN 673 (large size, toxic effect, etc.) and overcoming HR and MDR mechanisms causing the development of resistance to BMN 673.

Benzer Tezler

  1. Melatonin ve PARP-1 inhibitörü kombinasyonunun farklı meme kanseri tiplerindeki hücre kinetiğinin araştırılması

    Investigation of cell kinetics of melatonin and PARP-1 inhibitor combination in different types of breast cancer

    CEREN FATMA AGAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Biyolojiİstanbul Üniversitesi

    Biyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. İDİL ÇETİN

  2. Triple negatif meme kanserlerinindemografik klinik ve patolojikkarakteristikleri

    Üçlü negati̇f meme kanserleri̇ni̇ndemografi̇k kli̇ni̇k ve patoloji̇kkarakteri̇sti̇kleri̇

    AYDAN AKDENİZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2010

    OnkolojiBaşkent Üniversitesi

    Dahiliye Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ÖZDEN ALTUNDAĞ

  3. CDK 4/6 inhibitörü abemasiklibin triple-negatif meme kanser hücrelerinde sitotoksik ve apoptotik etkisinin belirlenmesi

    Determination of the cytotoxic and apoptotic effects of CDK 4/6 inhibitor abemaciclib on triple-negative breast cancer cells

    ZEYNEP ÖZMAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2020

    BiyokimyaSakarya Üniversitesi

    Tıbbi Biyokimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET RAMAZAN ŞEKEROĞLU

    DOÇ. DR. GAMZE GÜNEY ESKİLER

  4. Doksorubisin ve abemaciclibin meme kanseri üzerindeki etkilerinin moleküler olarak irdelenmesi

    Molecular investigation of the effects of doxorubicin and abemaciclib on breast cancer

    TUĞÇE NUR ERALP

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    BiyoteknolojiYıldız Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BANU MANSUROĞLU

    DR. ÖĞR. ÜYESİ AKIN SEVİNÇ

  5. Üçlü negatıf meme kanserı tedavısınde hedeflı taşıyıcı sıstem kullanarak gelıştırılen yenılıkçı bır yaklaşım: folat hedeflı lıpozomal SN-38 ve flavonoıd kombınasyonu

    An innovative approach for the treatment of triple negative breast cancer using a targeted delivery system: Folate targeted liposomal SN-38 and flavonoid combination

    RUMEYSA FATMA BALABAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Farmasötik ToksikolojiBursa Uludağ Üniversitesi

    Tıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. GÜLŞAH ÇEÇENER