Geri Dön

Molecular dynamics of substrate recognition and CO-evolution in HIV-1 protease

HIV-1 proteazda sübstrat tanıma ve eşevrimin moleküler dinamiği

PDF İndir

  1. Tez No: 232511
  2. Yazar: AYŞEGÜL ÖZEN
  3. Danışmanlar: PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2008
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 112

Özet

İnsan Bağışıklık Yetmezliği Virüsü Tip 1 (HIV-1) proteaz Gag ve Gag-Pol poliproteininin en az on kesim bölgesini doğal sübstrat olarak tanır. Bu sübstratların arasında az miktarda dizi benzetisi olup, sübstratlar kesim bölgesi etrafında yük vebüyüklük bakımından asimetriktir. Bu yüzden, sübstrat tanımanın moleküler belirteçlerini anlamak zor olduğu kadar etkili ilaç tasarımında büyük önem taşımaktadır.Proteaz-sübstrat kristal bileşik yapıları sübstratların bağlanma bölgesinde benzer birbölgeyi kapladıklarını göstermektedir. Bu bölge sübstrat zarfı olarak adlandırılmıştır.Ancak, proteinlerin aktiviteleri, hem yerel hem global olarak, yapının dinamik hareketleriyle çok yakın ilişkilidir. Bu tezde, yedi proteaz-sübstrat bileşik yapının yapısalve dinamik özellikleri moleküler dinamik (MD) simülasyonları ile incelenmiştir. Kompleks yapıların zamana bağlı konformasyonları proteaz-sübstrat etkileşimi çerçevesinde analiz edilmiştir. Sübstrat hacmi, proteaz-sübstrat van der Waals (vdW) kontaktları ve genel olarak bileşik yapının dinamik hareketleri olarak özetlenebilir. Diğer yandan, sübstratların ilaca dirençli proteaz çeşitleriyle eşevrimi de çalışılmıştır. p1-p6sübstratının (yaban tipi ve LP1'F) proteaz variantlarıyla (D30N, N88D, and D30N/N88D)bileşik yapılarının MD simülasyonları yapılmış ve benzer analizler yinelenmiştir. Doğalyapıların analizi sübstrat tanımanın birbirine bağımlı bir süreç olduğunu ve tanımamekanizmasının tüm doğal sübstratlar için aynı olmayabileceğini; dinamik sübstratzarfının kristal yapıların gösterdiğinin aksine daha küçük olduğunu, göstermektedir.Mutant yapıların analizi sonuçları, sübstrat tanımanın ilaç direnişi olduğunda değişimeuğradığını ve bu değişimin eşevrimle telafi edildiğini desteklemektedir. Sonuçlar geneldepeptit konformasyon tercihlerinin ve kompleks sistemin dinamik davranışının korunumunun proteaz-sübstrat tanıma süreci açısından önemli olduğunu ortaya koymaktadır.

Özet (Çeviri)

Human Immunodeiciency Virus Type 1 (HIV-1) protease recognizes at least ten cleavage sites as its natural substrates. There is little sequence homology between these substrates and they are asymmetric around the cleavage site in both charge and size distribution. Thus, understanding of the molecular determinants of substrate recognition is a challenging task as well as of great importance in design of effective drugs. The protease-substrate complex crystal structures indicate that the substrates occupy a remarkable uniform region within the binding site, which has been termed as the substrate envelope. Nevertheless, the activities of proteins are intimately related to the dynamics, from local to global motion of the structure. To this end, an elaborated analysis on both structural and dynamic features of seven HIV-1 protease-substrate complex structures are carried out by molecular dynamics (MD) simulations in the present thesis. The conformations of the complex structures in time have been analyzed with respect to the interaction of the substrate with the protease in terms of the substrate volume, the changes in the van der Waals (vdW) contacts between the two, and the dynamics of both substrate and the protease in general. On the other hand, the co-evolution of the substrate peptides with the drug-resistant protease variants is also analyzed. The MD simulations for the p1-p6 substrates (wild-type and LP1?F) in complex with the protease variants (D30N, N88D, and D30N/N88D) were run and similar analysis to those in wild-type complex structures were made. In this work, the substrate recognition has been observed to be an interdependent event and the recognition mechanism may not be the same for all natural substrates. Also, the dynamic substrate envelope has been found to be smaller than the crystal structures suggest. The analyses of the mutant structures have shown that the substrate recognition is altered when there is drug resistance and this alteration is compensated by co-evolution. The results reveal that the conservation of the peptide conformational preferences and dynamic behavior of the complex structure appears to be important for protease substrate recognition.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    232481

    Recognition and binding processes in HIV-1 protease

    HIV-1 proteazda peptit tanıma ve bağlanma mekanizmaları

    ASUMAN NEVRA ÖZER

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2008

    BiyomühendislikBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU

  2. Tez No

    450963

    Molecular dynamics simulation analysis of His226 mutation on the dynamics of the ATPase domain of DNaK

    His226 mutasyonunun DNaK ATPaz domeni üzerindeki dinamiklerinin, moleküler dinamik simulasyonları ile analizi

    ELİF ÇAKMAK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2017

    Biyofizikİstanbul Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. GİZEM DİNLER DOĞANAY

    YRD. DOÇ. DR. SEFER BADAY

  3. Tez No

    828243

    Investigation of substrate recognition of SARS-CoV-2 main protease enzyme by molecular dynamics and free energy methods

    SARS-CoV-2 ana proteaz enziminin substrat tanılamasının moleküler dinamik ve serbest enerji metotlarla incelenmesi

    HİLAL SENA TAŞÇI

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2023

    BiyomühendislikGebze Teknik Üniversitesi

    Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. FATMA AYDINOĞLU

    DOÇ. DR. ABDULKADİR KOÇAK

  4. Tez No

    129429

    Native state dynamics and recognition/bending processes in globular proteins

    Globüler proteinlerde doğal hal dinamiği ve tanıma/bağlanma süreçleri

    NEŞE KURT

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2002

    KimyaBoğaziçi Üniversitesi

    Kimya Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. TÜRKAN HALİLOĞLU

  5. Tez No

    246844

    A comparative molecular dynamics study of methylation state specificty of JMJD2A

    JMJD2A enziminin metilasyon spesifisitesinin karşılaştırmalı moleküler dinamik çalışması

    ÖZLEM ULUCAN

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2009

    BiyomühendislikKoç Üniversitesi

    Hesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. BURAK ERMAN

Geri Dön