Recognition and binding processes in HIV-1 protease
HIV-1 proteazda peptit tanıma ve bağlanma mekanizmaları
- Tez No: 232481
- Danışmanlar: PROF. TÜRKAN HALİLOĞLU
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Biyomühendislik, Kimya Mühendisliği, Bioengineering, Chemical Engineering
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2008
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 201
Özet
HIV-1 proteazın moleküler tanıma mekanizmasının anlaşılması, AIDS ilaçlarının geliştirilmesi icin önemlidir. Bu çalışmada kullanılan hesapsal yöntemler, HIV-1 proteaz bileşik yapılarındaki tanıma ve bağlanma süreçlerini üç farklı perspektiften araştırmaktadır. Sübstrat belirginliği incelenmesi için geliştirilen yanlı sekans aramalı giydirme tekniği, düşük rezolüsyonlu bilgi bazlı puanlama fonksiyonu kullanarak sekans uzayını başarılı bir şekilde tarar ve doğal sübstratlarla yüksek ilintili potansiyel sübstrat sekansı tahmini yapar. Mutasyonlar ve/veya proteaz-sübstrat arasındaki eşevrim ile ilaç rezistansına sebep olan tanıma mekanizmasındaki değişiklik, eşyönsüz elastik ağyapı modeli ile bileşik yapıların kollektif hareketleri incelenerek araştırılmıştır. Dinamik dalgalanmalara ve kooperatif hareket modlarında asal dayanak eksenlerini belirleyen önemli bölgelerin dalgalanma yönlerindeki değişikliklere göre, sübstrat ve ilaç bileşik yapılarının ikişer gruba ayrıldığı gözlemlenmiştir. Gaussian ağyapı modelinin yansıttığı topolojik özellikler ve modellenmiş van der Waals potansiyeli ile çıkarılan rezidülere özgü etkileşimler kullanılarak oluşturulan haberleşme yolları ile, bileşik yapılardaki etkileşim ağı incelenmiştir. Haberleşmede etkili bölgelerin, en kooperatif modlarda en düşük frekansta dalgalanan, ikizleşme, aktif bölge, kanat ve sübstrat çevresi gibi dayanak bölgeleri olduğu belirlenmiştir. Sübstrat ve proteaz aktif bölgesi arasındaki en kısa haberleşme yolları, peptit tanınmasında rol oynayan veya ilaç rezistansı gösteren rezidülerle etkileşen çekirdek bölgelerin anahtar etkileşim bölgeleri olduğunu göstermiştir. Ayrıca, mutantların dinamik dalgalanmalar ve kısa haberleşme yolları açısından analizi ile, yaban tipi ve eşevrim geçiren yapılar arasında diğer mutantlara göre daha yüksek ilinti bulunmuştur. Bu çalışma, HIV-1 proteaz sisteminde sübstrat ve ilaçlarla etkileşim ve ilaç rezistansı konusunda yeni yapısal ve dinamik bakış açıları geliştirmektedir.
Özet (Çeviri)
HIV-1 protease is a drug target against AIDS and understanding its molecular recognition processes is important in development of drugs. Here, the combined computational methodologies used put three different perspectives together to study the recognition and binding processes in HIV-1 protease complex structures. To investigate the substrate specificity, a biased sequence search threading (BSST) technique is introduced. The potential sequence space is efficiently explored by a low resolu-tion knowledge-based scoring function and potential substrate sequences are predicted, which are correlated with the natural substrates. The change in the molecular recognition events, which lead to drug resistance via mutations and/or co-evolution between protease and substrate, is studied by analyzing the collective dynamics of ligand bound protease structures using the Anisotropic Network Model (ANM). The analysis of the dynamic fluctuations imply that substrate and inhibitor complex structures fall into two groups, which differ by the direction of the fluctuations of some mechanistically crucial sites that determine the main rotational axes in the cooperative modes of motion. The network of key interactions within the protease complex structures is also examined by the communication pathways generated using both topological features reflected by the Gaussian Network Model (GNM) and residue-specific interactions estimated by a modeled van der Waals potential. The hinge regions with minimum fluctuation in the most cooperative modes, i.e. dimerization, active site, flap and substrate cleft regions of the protease, act as messengers in the communication. The short pathways between the substrate and protease active site defines the core regions that either function in ligand recognition or interact with the residues that confer drug resistance as the key interacting regions. Moreover, the examination of structural properties of mutant structures indicates a higher correlation of the wild-type complex with the co-evolved structure than the other mutant structures with respect to both dynamic fluctuations and ensemble of short pathways. Overall, this study adds a further structural and dynamic view to the understanding of the HIV-1 protease system with respect to its interactions to the substrates and drugs, and further to drug resistance.
Benzer Tezler
- Native state dynamics and recognition/bending processes in globular proteins
Globüler proteinlerde doğal hal dinamiği ve tanıma/bağlanma süreçleri
NEŞE KURT
- Immunoreceptors modulate eosinophilic functions in viral immunity
Eozinofillerde viral bağışıklık yanıtının oluşumunda hücre zarına bağlı ve hücre içi reseptörlerin rollerinin araştırılması
LÜBEYNE DURMUŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2022
Allerji ve İmmünolojiİstanbul Teknik ÜniversitesiMoleküler Biyoloji-Genetik ve Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. CEREN ÇIRACI
- Membrane protein-based in vitro methods
Zar protein-tabanlı in vitro metotlar
FATİH İNCİ
Doktora
İngilizce
2013
Biyokimyaİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FATMA NEŞE KÖK
- Constructing peptide (GEPI)-protein molecular hybrids by using genetic engineering methods for materials and medical applications.
Malzeme ve medikal uygulamalar için gen mühendisliği yoluyla peptid (GEPI)-protein hibritlerin oluşması.
DENİZ ŞAHİN
Doktora
İngilizce
2011
Biyomühendislikİstanbul Teknik Üniversitesiİleri Teknolojiler Ana Bilim Dalı
PROF. DR. CANDAN TAMERLER
PROF. DR. MEHMET SARIKAYA
