Human DNA topoisomerase I in complex with the poison topotecan and covalently bonded with a DNA duplex
DNA-human topo I kompleksinin kanser ilaç molekülü TPT ile mekanizmasının teorik incelemesi
- Tez No: 244924
- Danışmanlar: YRD. DOÇ. DR. LEVENT SARI
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Human topoisomerase I, Cancer drugs, Topotecan, MolecularDynamics Simulations, HQBMD
- Yıl: 2009
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Fatih Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Fizik Bölümü
- Bilim Dalı: Fizik Ana Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 79
Özet
İnsan topoizomeraz I replikasyon, transkripsiyon ve DNA iplikçiklerinin birleştirilmesi gibi kromozom aktiviteleri sırasında DNA'nın ipliğini geçici kovalent fosfotirozin bağıyla keserek topolojisini düzenleyen, hücre için yaşamsal öneme sahip bir enzimdir. Tümörle savaşan ilaç molekülleri bu geçici kompleksin sabit kalmasını sağlar ve DNA'nın faaliyetlerini durdurur. Klinik testlerle etkinliği onaylanmış bir ilaç olan Topotekan'ın enzimin işlevini DNA'nın kesik kısmına yerleşip DNA baz çifti gibi görünerek durdurduğu düşünülüyor. Biz DNA molekülünün dönmesini insan topoizomeraz I ve TPT molekülü ile Moleküler Dinamik (MD) metodu kullanarak modelledik. Sistemin TPT eklendikten önceki ve sonraki durumunun MD hesaplamaları sonuçlarını kıyaslayarak TPT'nin inhibite etme mekanizmasını inceledik. DNA ipliğinin dönmesini sistemi istenilen konformasyona hareket sabitlerini etkilemeden ulaştıran bir yöntem olan Yarı Kuadratik Moleküler Dinamik (HQBM) ile sağladık. Aynı hesaplamaları hem pozitif hem de negatif süperkoil için TPT'siz ve TPT eklenmemiş iki sistemde de uyguladık. Hesplamalar sonucunda TPT molekülü ile ilgili önemli verilere ulaştık. En dikkat çekici olan TPT'nin hem pozitif hem de negatif süperkoil dönmelerinde proteinin 'dudak' kısmının açılmasını durdurması oldu. Bir diğer gözlem ise DNA dönmelerinin TPT molekülü eklendiğinde hareketinin bozulmayıp serbest dönmeye daha yakın bir şekilde hareket etmesi oldu. Bunun yanında TPT'nin negatif süperkoil dönmelerinde pozitif süperkoil dönmelerinden daha farkedilir bir etkisi olduğunu gözlemledik. Bir diğer kayda değer veri ise ilaç molekülünün DNA dönmeleri süresince protein ile olan etkileşiminin sabit kalması oldu.
Özet (Çeviri)
Human topoisomerase I is a crucial enzyme for the cell regulating the topologicalstate of DNA during a variety of chromosomal activity involving replication, transcriptionand recombination by nicking the DNA strand via transient covalent phosphotyrosinelinkage. The antitumor compounds stabilize this transient complex and block furtherreplication. Topotecan is a clinically confirmed drug is believed to inhibit the catalyticaction by positioning in the cleavage site and acting like a DNA base pair. We modeled therelaxations of DNA in complex with human topoisomerase I and TPT moleculesemploying Molecular Dynamics method. We have investigated the inhibition mechanismof TPT by comparing the energetic and structural results of MD calculations of the systemwith and without TPT molecule. The rotation of DNA about the intact strand is achievedby half quadratic biased molecular dynamics (HQBM) which perturbs the system toaccomplish the desired conformation, without affecting the constants of motion. We haveconducted the same calculations for both positive and negative supercoil relaxations ontwo systems; with and without TPT. As a result we have found out several very importantbehavior of TPT molecule. The clearest one is that TPT stops opening of the `lips region?of the protein, in both positive and negative supercoil relaxations. Another observation isthat the DNA rotations destabilize under addition of TPT molecule, and move moretowards the `free-rotation? scheme. Also, we have observed that the effects of TPT onnegative supercoil relaxation are more noticeable than the positive supercoil relaxations. Itis also worth noting that the drug molecule keeps its interactions with the proteinunchanged during the DNA rotations.
Benzer Tezler
- Structural and energetic investigation of effects of anti-cancer molecule topotecan on the mechanism of human topoisomerase I by means of molecular dynamics simulations
Anti-kanser molekül topotekanın human topoizomeraz I in mekanizmasına olan etkisinin yapısal ve enerjetık yönden moleküler dinamik simülasyonları ile incelenmesi
FİLİZ CAMCI
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
Fizik ve Fizik MühendisliğiFatih ÜniversitesiFizik Bölümü
YRD. DOÇ. DR. LEVENT SARI
- Evaluation of YB-1 transcriptional factor, DNA glycosylase hNTH1 and human topoisomerase I functions in relation to drug resistance and DNA repair mechanisms
YB-1 transkripsiyon faktörü, DNA glikozilaz hNTH1 ve insan topoizomeraz I enzimi işlevlerinin ilaç direnci ve DNA tamir mekanizması kapsamında değerlendirilmesi
MÜGE ŞENARISOY
Doktora
İngilizce
2018
BiyokimyaEge ÜniversitesiBiyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ZEKİ TOPÇU
DR. JOANNA TIMMINS
- Activity of topotecan as topoisomerase IB inhibitor
Topoizomeraz IB inhibitorü olarak topotecan
SEMİHA KEVSER BALİ
Yüksek Lisans
İngilizce
2018
BiyokimyaBoğaziçi ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ŞARON ÇATAK
PROF. VİKTORYA AVİYENTE
- Prostat kanserinde NKX3.1 transkripsiyon faktörünün DNA hasarı üzerine etki mekanizmasının araştırılması
Investigating the effects of NKX3.1 transcription factor on DNA damage in prostate cancer
BURCU ERBAYKENT
Yüksek Lisans
Türkçe
2007
BiyolojiEge ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. KEMAL SAMİ KORKMAZ
- 2-(sübstitüfenil)-5-(sübstitüeheteroaril)-1h-benzimidazol türevlerinin sentezi ve biyolojik etkilerinin araştırılması
Synthesis and investigation of biological effects of 2-(substitutedphenyl)-5-(substitutedheteroaryl)-1h benzimidazole derivatives
ULVİYE ACAR ÇEVİK
Doktora
Türkçe
2019
Eczacılık ve FarmakolojiAnadolu ÜniversitesiFarmasötik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. YUSUF ÖZKAY