Activity of topotecan as topoisomerase IB inhibitor
Topoizomeraz IB inhibitorü olarak topotecan
- Tez No: 523088
- Danışmanlar: DOÇ. DR. ŞARON ÇATAK, PROF. VİKTORYA AVİYENTE
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Kimya, Biochemistry, Chemistry
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2018
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 94
Özet
Topoizomeraz enzimleri, DNA'nın kendini eşlemesi/transkripsiyonu sırasında meydana gelen süpersarmalların rahatlatılması sürecinde önemli role sahiplerdir. İnsan Topoizomeraz enzimi IB (TopoI), DNA üzerinde tek bir zinciri kesip diğer zincirin etrafında dönüş yaparak supersarmalları düzeltmektedir. Bu mekanizmanın engellenmesi, çift zincir kırıklarına sebep olabilmekte ve hücreyi öldürebilmektedir. Bu rolünden dolayı, kanser tedavisinde önemli bir hedef olmuşlardır. Topotecan (TPT), Camptothecin (CPT)'den türetilmiş bir yarı-sentetik ilaç molekülüdür. DNA ve ona kovalent bağlı olarak bulunan TopoI'in olduğu ortama eklenmesi halinde, ikili kompleksin birbirlerine bağlı oldukları yerden araya girmekte ve süpersarmal rahatlatılmasını engellemektedir. TPT'nin iki şekli bulunmaktadır: lakton ve karbosil yapıları. Aralarından lakton yapısının aktif olduğu keşfedilmiş olmakla birlikte, Staker ve ark. tarafından 2002 yılında elde edilen kristal yapıda her iki yapı da DNA-TopoI kompleksinde aynı yere bağlanabilmektedir. Şimdiye kadar yapılmış olan çalışmalarla laktonun neden sadece DNA-TopoI kompleksine bağlandığı açıklanmış olsa da, TPT'nin engelleme mekanizması tam olarak aydınlatılmamıştır. Bu çalışmada, iki yapı arasındaki farkın sebebi, Moleküler Dinamik ve hibrit Quantum Mekanik/Moleküler Mekanik yöntemleri kullanarak açıklanmıştır. İki ayrı DNA-TPT-TopoI kompleksi için 450 ns boyunca MD benzetimi yapılmıştır. Yapılan QM/MM etkileşim enerji hesaplamaları sonucu, lakton ve karboksilat yapılarının arasındaki en büyük farkın K532 amino asitinden kaynaklandığı bulunmuştur. Yapıların çevreleriyle yaptıkları hidrojen bağları incelenmesi sonucu, N722 kalıntısının da DNA'nin stabilize edilmesinde rolü olduğu anlaşılmıştır.
Özet (Çeviri)
Human Topoisomerase I (TopoI) is an enzyme that relaxes the supercoils on the DNA. First, it creates a nick only on one strand of DNA by covalently binding to it, and relaxes DNA by rotating the nicked strand around the intact one and re-ligating it back. Camptothecin (CPT) and its derivatives are known to target only Topoisomerase enzymes. When CPT or its analog Topotecan (TPT) is added to DNA-TopoI complex, the drug intercalates where the nick occurs and prevents relaxation by turning TopoI into a DNA-damaging agent. TPT has two forms: lactone and carboxylate forms, which are in equilibrium at neutral pH. It was shown that the lactone form is the“active”form of the drug, however, in the crystal structure of ternary complex (TPT-DNA-TopoI) both forms were intercalating at the same site. This finding raises the question regarding the cause of activity difference between two forms despite binding to the same site. In this study, using Molecular Dynamics (MD) and hybrid Quantum Mechanics/Molecular Mechanics (QM/MM) approaches the difference in activity is investigated. 450 ns long MD simulation of both forms was performed and interaction energies were calculated using QM/MM method. Decomposition of the interaction energies showed that the interaction with TopoI is the reason for their activity difference. When the contribution of residues on the interaction energy was investigated, it was found that the most striking effect was due to K532 residue, and the topological analysis has further supported this finding. In addition, when the hydrogen bond networks around the drug were investigated, it was observed that in lactone form K532 was interacting with the drug, which was lost in carboxylate form. In conclusion, lactone form of TPT is held by K532 residue strongly and N722 forms a hydrogen bond network around the binding pocket in the lactone form only.
Benzer Tezler
- Manyetik nano-siklodekstrin-lipozom anti-kanser ilaç taşıyıcı sistem hazırlanması, karakterizasyonu ve kontrollü salım davranışının incelenmesi
Magnetic nano-cyclodexstrin-liposome anti-cancer drug carrier system preparation, characterization and investigation of controlled release behavior
ERDAL ERTAŞ
- Topotecan'ın östrojen bağmlı meme hücre dizisi MCF-7 hücrelerinde antioksidan mekanizma ve enzimler üzerindeki etkilerinin araştırılması
Effects of topotecan on antioxidant enzymes in MCF -7 cell line
MÜJGAN TUNALI
- Human DNA topoisomerase I in complex with the poison topotecan and covalently bonded with a DNA duplex
DNA-human topo I kompleksinin kanser ilaç molekülü TPT ile mekanizmasının teorik incelemesi
NESLİHAN ÜÇÜNCÜOĞLU
- Bazı antineoplastik ilaçların miktar tayinine yönelik iki boyutlu nanomateryal temelli elektrokimyasal sensörlerin tasarımı
Design of electrochemical sensors based on two dimensional nanomaterial for the determination of some antineoplastic drugs
ENGİN ER
Doktora
Türkçe
2020
Eczacılık ve FarmakolojiAnkara ÜniversitesiAnalitik Kimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NEVİN ERK
- Thermosensitive biodegradable mPEG-PLLA block copolymers: Syntheses, characterizations and applications in drug delivery systems; Synthesis and properties of novel electrochromic polythienylpyrrole
Isıya hassas biyobozunan mPEG-PLLA blok kopolimerleri: Sentez, karakterizasyon ve ilaç salım sistemlerinde uygulamaları; Yeni elektrokromik poli (tiyonil pirol) sentezi ve özellikleri
OLCAY MERT
Doktora
İngilizce
2011
Polimer Bilim ve TeknolojisiOrta Doğu Teknik ÜniversitesiPolimer Bilim ve Teknolojisi Bölümü
PROF. DR. AYHAN S. DEMİR