Geri Dön

Bir yıldan uzun süreli antiviral ilaç kullanan kronik hepatit b hastalarında direnç mutasyonlarının saptanması

Detection of resistance mutations in chronic hepatitis b patients who were receiving antiviral therapy for over one year.

PDF İndir

  1. Tez No: 281408
  2. Yazar: SİBEL AYDOĞAN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. A. DÜRDAL US
  4. Tez Türü: Tıpta Uzmanlık
  5. Konular: Mikrobiyoloji, Microbiology
  6. Anahtar Kelimeler: Hepatit B virus, antiviral ilaç direnci, DNA dizi analizi, Inno-Lipa testi, Antiviral ajanlar, DNA, Enfeksiyonlar, Hepatit B, Mutasyon, İlaç kullanımı, İlaçlara direnç, Hepatitis B virus, antiviral drug resistance, DNA sequencing, Inno-Lipa assay, Antiviral agents, DNA, Infections, Hepatitis B, Mutation, Drug utilization, Drug resistance
  7. Yıl: 2011
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Hacettepe Üniversitesi
  10. Enstitü: Tıp Fakültesi
  11. Ana Bilim Dalı: Tıbbi Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Hepatit B virusu (HBV), tüm dünyada yaygın olarak görülen önemli bir viral hepatit etkenidir. HBV taşıyıcıları kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma gibi ciddi komplikasyonlar nedeniyle risk altındadırlar. Kronik hepatit B (KHB) enfeksiyonunun tedavisi etkin antiviral ilaçlarla mümkündür; ancak viral genomda ortaya çıkan ve ilaç direncine neden olan mutasyonlar, tedavinin klinik etkinliğini olumsuz yönde etkilemektedir. Bu nedenle ilaca dirençli mutantların erken dönemde tespiti, tedavinin yönlendirilmesi açısından önemlidir. Bu çalışmada, tedavi uygulanan KHB olgularında, ilaç direncinden sorumlu ana mutasyonların, genotipik yöntemler olan DNA dizi analizi (DA) ve ters hibridizasyon temeline dayalı ?Line Prob? yöntemi (LiPA) (Inno-Lipa HBV DRv2, Innogenetics, Belçika) ile araştırılması ve mutasyonların saptanmasında bu iki yöntemin performanslarının değerlendirilmesi amaçlanmıştır. Çalışmaya, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı Gastroenteroloji Ünitesi'nde KHB tanısı ile takip edilen ve bir yıl ve/veya daha uzun süre lamivudin (LVD) tedavisi alan 38 hastaya ait serum örneği, bilgilendirilmiş onam alınarak dahil edilmiştir. Hastaların kadın erkek oranı 14/24, yaş ortalamaları ise 39.7±2.51 yıl (13-65) olarak belirlenmiştir. On hasta örneği, düşük DNA düzeyi (<1000 kopya/ml) nedeniyle DA çalışmasına alınamamış; altı örnek ise, tekrarlayan uygulamalarda sonuçların değerlendirilememesi nedeniyle çalışma dışı bırakılmıştır. LiPA yönteminde ise, test kapsamında tüm hasta örneklerine uygulanan konsensus PCR pozitif örnekler değerlendirilmiştir. Buna göre çalışmada, toplam 38 hastanın 22'sinde DA yöntemi ile, 25'inde ise LiPA yöntemi ile mutasyon analizi yapılmıştır. DA ile değerlendirilen 22 örneğin 7'sinde, antiviral ilaç direnci ile ilişkili mutasyonlar saptanmıştır. Tekli mutasyon saptanan örnekler; 2 olguda Q215S (adefovir [ADV]-sekonder), 1 olguda N236T (ADV-primer) ve 1 olguda M204I (LVD-primer) şeklindedir. İki ve daha fazla mutasyon belirlenen örnekler ise; 2 olguda L180M+M204I (LVD primer ve onarıcı mutasyonları) ve 1 olguda L180M+M204V+ S202G (LVD+entekavir [ECV] primer ve onarıcı mutasyon) olarak gözlenmiştir. LiPA testi ile, çalışılan 25 olgunun 6'sında LVD'e direnç oluşturduğu bilinen primer ve onarıcı mutasyonlar (2 örnekte L80V/I+M204I, 2 örnekte L80I+L180M+M204I, 1 örnekte L180M+M204I ve 1 örnekte L80I+M204I) birarada saptanırken, 1 olguda LVD direnciyle ilişkili bir primer mutasyon (M204V) belirlenmiştir. Hiçbir hasta örneğinde ADV direncine neden olan mutasyon izlenmemiştir. DA yönteminde LiPA testinde saptanan dirençle ilişkili tüm primer mutasyonlar saptanmış; ek olarak LiPA testinde yer verilmeyen ECV direnci ile ilişkili bir mutasyon (S202G) daha gözlenmiştir. DA testi ile N236T mutasyonu saptanan bir örnekte ise LiPA testinde M204V mutasyonu izlenmiştir. Sonuç olarak, HBV antiviral ilaç direnci ile ilgili mutasyonların saptanmasında DA ve LiPA yöntemleri ile, bir hasta örneği dışında uyumlu sonuçlar alınmıştır. LiPA testi uygulama ve değerlendirme aşamalarında daha pratik bir yöntem olarak değerlendirilmiştir. Saptananan ilaç direnci mutasyon profillerinin literatür sonuçları ile benzerlik gösterdiği de izlenmiştir. Çalışmamız, üniversitemizde bu konuda yapılan ilk çalışma olup, elde edilen bulguların bundan sonraki çalışmalar için bir temel oluşturacağı düşünülmektedir.

Özet (Çeviri)

Hepatitis B virus (HBV) is a frequent and globally-distributed cause of viral hepatitis and infected individuals are under increased risk for chronic hepatitis B (CHB), cirrhosis and hepatocellular carcinoma. The suppression of HBV replication can be achieved via antiviral therapy but the efficacy of such treatment is significantly affected by the emergence of resistant HBV strains due to point mutations in the viral genome. Therefore, the early identification of resistant strains is crucial for optimal antiviral therapy. In this study, primary mutations conferring HBV antiviral resistance and associated secondary/compensatory mutations have been investigated by DNA sequencing (SEQ) and a commercial Line Probe Assay (LiPA) (Inno-Lipa HBV DRv2, Innogenetics, Belgium). A total of 38 subjects under follow-up for CHB and receiving lamivudine (LVD) therapy for one year or longer at the Hacettepe University Faculty of Medicine, Department of Internal Medicine, Gastroenterology Unit have been included in the study with informed consent. Male to female ratio and mean age was noted as 24/14 and 39.7±2.51 (13-65) years, respectively. Ten samples were excluded from SEQ due to low viral load (<1000 copies/ml) and 6 samples could not be interpreted due to insufficient results. All samples with a positive consensus PCR were further analysed via LiPA, as directed by the manufacturer. Therefore a total of 22 and 25 samples could be evaluated via SEQ and LiPA assays, respectively. In 7 of the 22 samples evaluated via SEQ, primary and secondary mutations associated with resistance were identified. Single point mutations observed in SEQ comprise Q215S (adefovir [ADV]-secondary) in 2, N236T (ADV-primary) in 1 and M204I (LVD-primary) in 1 sample(s). Multiple mutations that comprise L180M+M204I (LVD primary + compensatory) in 2 and L180M+M204V+S202G (LVD + entecavir [ECV] primary + compensatory) in 1 samples have also been identified via SEQ. In LiPA, LVD resistance-associated primary and secondary mutations (L80I+L180M+M204I in 2, L80V/I+M204I in 2, L180M+M204I in 1 and L80I+M204I in 1) have been observed in 6 out of 25 samples. In one sample, a primary mutation associated with LVD resistance (M204V) was also identified in LiPA. No specific mutation for ADV resistance have been recognized by LiPA assay. SEQ further revealed another mutation associated with ECV resistance (S202G) which is not included in the LiPA method. Discordant results were identified in a single sample, where SEQ revealed a N236T mutation and LiPA result interpreted as M204V mutation. As a result, SEQ and LiPA displayed comparable performances for the detection of HBV drug resistance mutations and LiPA was interpreted as being more practical for the diagnostic laboratory. Being the pilot study for our institution, the results from this work will surely provide a basis for future diagnostic and research surveys.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    905731

    Üç yıldan uzun süredir nükleoz(T)ID analoğu ile tedavi altında olan HBeAg negatif kronik hepatit B hastalarında tedavinin sonlandırılmasının HBsAg negatifleşmesi üzerine etkisi

    The effect of treatment discontinuation on HBsAg negativity in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated with nucleos(T)ID analogue for more than three years

    AYDENİZ ŞENOL YILMAZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2024

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyolojiİzmir Katip Çelebi Üniversitesi

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NESRİN TÜRKER

  2. Tez No

    665054

    Cost-effectiveness analysis for hepatitis C treatments in persons who inject drugs in Turkey

    Türkiye'de damariçi ilaç kullanan kişilerde hepatit C hastalığının tedavilerıne ilişkin maliyet-etkinlik analizi

    ŞAHİNCAN ÜÇLER

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ EMİNE YAYLALI

  3. Tez No

    464132

    HIV (İnsan immünyetmezlik virüsü) ile enfekte hastalarda antiretroviral tedavi sonrası laboratuvar parametreleri ve metabolik yan etkilerinin değerlendirilmesi

    Evaluation of laboratory parameters and metabolic side effects after antiretroviral treatment in hiv (Human immunodeficiency virus) infected patients

    ADİL CİHAN MUTLU

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2017

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik MikrobiyolojiMarmara Üniversitesi

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. ELİF TÜKENMEZ TİGEN

  4. Tez No

    772260

    Serological investigation of peste des petits ruminants in lambs in Iraq-Kirkuk region

    Irak–Kerkük bölgesinde kuzularda küçük ruminant vebası (pestedes petits ruminants ppr)'ın seroprevalansı

    SARWAT KHORSHED RAHEEM

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2022

    Sağlık YönetimiVan Yüzüncü Yıl Üniversitesi

    Sağlık Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SÜLEYMAN KOZAT

  5. Tez No

    534122

    Kronik hepatit b hastalarında antiviral tedavi sonuçları ve tedavi esnasında görülen yan etkiler

    Side effects and results of antiviral treatments used in patients with chronic hepatitis B

    RUKİYYE BULUT

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2018

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik MikrobiyolojiNecmettin Erbakan Üniversitesi

    Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Bakteriyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MEHMET BİTİRGEN

Geri Dön