Mutation profile of hemophilia A patients with inhibitors and association of interleukin and cytokine gene polymorphisms with inhibitor development
İnhibitörlü hemofili A hastalarının mutasyon profili ve interlökin ve sitokin gen polimorfizmleri ile inhibitör gelişimi ilişkisi
- Tez No: 286414
- Danışmanlar: PROF. DR. SEVER HANDE ÇAĞLAYAN
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2010
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Bölümü
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 183
Özet
Hemofili A, pıhtılaşma faktörlerinden Faktör VIII'in nitelik veya nicelik olarak eksikliğinden kaynaklanan, büyük ölçüde faktör 8 (F8) gen mutasyonlarının sebep olduğu X-kromozomuna bağlı çekinik kanama bozukluğudur. Hemofili A hastalarının replasman tedavisinde FVIII'i nötralize eden FVIII antikorların (inhibitör) oluşması ciddi bir komplikasyondur. F8 mutasyonları ile birlikte başka genetik risk faktörleri de inhibitor gelişimini etkilemektedir. Bunlar arasında B-lenfositlerinin regülasyonunda yer alan IL4, IL5, IL10, TGFB1 ve IFNG gibi interlökin ve sitokinler diğer genetik risk faktörleri olabilecek hedeflerdir. Bu tezin amacı inhibitor geliştiren ağır hemofili hastalarında çeşitli yöntemlerle F8 mutasyon profilini ortaya çıkarmak ve bunu takiben, FVIII yapılmaması ile sonuçlanan F8 mutasyonlu inhibitör geliştiren HA hastalarında 9 seçilmiş interlökin ve sitokin gen polimorfizmleri ile inhibitor gelişimi arasındaki ilişkiyi irdelemektir. İnhibitörlü hastalarda en sık rastlanan FVII işlevini önemli ölçüde etkileyen mutasyonlar, sırasıyla, intron 22 inversiyonu, anlamsız mutasyon ve büyük delesyonlardır. Bu sebeple, bir hasta-kontrol ilişkisi çalışması için inhibitor (+) ve inhibitor (-) hasta altgrupları oluşturmak için ağır HA hastalarında intron 22 inversiyonu taranmıştır. IL5 geni promotör bölgesinde yer alan rs2069812'nin T aleli ile inhibitörlü hastalar arasında p- değeri 0.0251 olan önemli bir ilişki bulunmuştur. TT genotipinin de 0.0082 p- değeri ve OR=7 ile inhibitör (+) grubu ile ilişkili olması T-alelinin çekinik yatkınlık aleli ve C-alelinin baskın koruyucu alel olduğunu düşündürmektedir. Bu bulgular B lenfosit gelişiminde yer alan gen polimorfizmlerinin FVIII yapımı olmayan inhibitörlü ağır HA hastalarında oynadığı rol hakkında önemli bilgi vermekte ve bu alanda ileri çalışmalara önderlik etmektedir
Özet (Çeviri)
Hemophilia A (HA) is an X linked recessive bleeding disorder characterized by qualitative and quantitative deficiency in the factor VIII (FVIII) protein, mainly caused by Factor 8 (F8) gene mutations. A severe complication in the replacement therapy of HA patients is the development of allo-antibodies (inhibitors) against FVIII which neutralize the substituted FVIII. Genetic risk factors along with F8 gene mutations influence the development of inhibitors. Interleukins and cytokines such as IL4, IL5, IL10, TGFB1 and IFNG that are involved in the regulation of B lymphocyte development are possible targets as other genetic risk factors. The aim of this dissertation was to reveal the F8 gene mutation profile of severe HA patients who developed inhibitors using various methods to assess the possible associations between 9 selected interleukin and cytokine gene polymorphisms with inhibitor development in HA patients with a null mutation in the F8 gene. The most prevalent mutation in inhibitor patients was intron 22 inversion followed by nonsense mutations and large deletions with major effects on FVIII function. Therefore, severe HA patients were screened for intron 22 inversion to constitute inhibitor (+) and inhibitor (?) patient subgroups to carry out a case-control association study. A significant association with the T-allele of rs2069812 located in IL5 gene promoter and patients with inhibitors was found with a p-value of 0.0251. The TT genotype was also significantly associated with the inhibitor (+) patient group with a p-value of 0.0082 and OR of about 7, suggesting that the T-allele as the recessive susceptibility allele and C-allele was the dominant protective allele. The present findings are highly informative about the role played by the polymorphisms in genes involved in B lymphocyte development as genetic risk factors in antibody development in severe HA patients with null mutations and paves the way for furthe studies in the field
Benzer Tezler
- Molecular pathology and management of hemophilia a in Turkish families
Türk ailelerinde hemofili A hastalığının moleküler patolojisi ve kontrolü
AYŞE ANIL TİMUR
Doktora
İngilizce
1999
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiBiyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SERVER HANDE ÇAĞLAYAN
- Molecular analysis of the factor IX gene in the Turkish population
Faktör IX geninin Türk toplumunda moleküler analizi
Ü.VENÜS ONAY
Doktora
İngilizce
1999
BiyolojiBoğaziçi ÜniversitesiMoleküler Biyoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. S. HANDE ÇAĞLAYAN
- Hemofili B hastalarında faktör IX genindeki mutasyonların dizi analizi yöntemi ile ortaya konması
Detection of factor IX gene mutations in hemophilia B disease by the automatic DNA sequencing technique
OĞUZ ÇİLİNGİR
Doktora
Türkçe
2001
Tıbbi BiyolojiEskişehir Osmangazi ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ.DR. SEVİLHAN ARTAN
- Kolorektal adenokarsinom tanılı olgularda yeni nesil dizileme ile saptanan mutasyon profili ve klinikopatolojik korelasyonu
Mutation profile determined by NGS and clinicopathological correlation in colorectal adenocarcinoma cases
SİBEL OSMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2022
PatolojiAdnan Menderes ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İBRAHİM METEOĞLU
- TET2 geni varyantlarının multiple skleroz ile olası ilişkisi
Possible association of TET2 gene variants with multiple sclerosis
BURAK BAŞER
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2019
GenetikSivas Cumhuriyet ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ MALİK EJDER YILDIRIM