Geri Dön

SIK2: A key player in FGF2-induced proliferation and insulin-induced survival/hyperglycemia-dependent apoptosis in Müller cells

SIK2: Müller hücrelerinde FGF2 ile indüklenen çoğalma ve insülinle indüklenen sağkalım/hiperglisemiye bağlı hücre ölümünde yeni bir oyuncu

PDF İndir

  1. Tez No: 301699
  2. Yazar: GAMZE KÜSER
  3. Danışmanlar: PROF. DR. KUYAŞ BUĞRA BİLGE
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Biyoloji, Genetik, Biology, Genetics
  6. Anahtar Kelimeler: Diabetes mellitus-tip 1, Hiperglisemi, Retina, Diabetes mellitus-type 1, Hyperglycemia, Retina
  7. Yıl: 2011
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.

Özet

Tuz indüklenebilir kinaz (SIK2), bir serin/treonin kinaz olup insüline cevap veren dokularda ifade edilmektedir. Yapılan ilk deneylerde FGF2 uyarımı sonucunda SIK2 aktivitesinde hızlı ve geçici bir artış görülmüştür, bu da kinazın bu yolağın bir elemanı olabileceğini doğrulamaktadır. Daha sonra, SIK2 çokça anlatımı ile FGF2'ye bağlı ERK ve Akt aktivasyonlarında azalma gösterilmiştir. SIK2'nin baskılanması ise aktif ERK ve Akt düzeylerinin intensite ve süresini azaltmakta olup FGF2'ye bağlı Müller hücre çoğalmasında çarpıcı bir artışa yol açmaktadır. Gab1'in SIK2 tarafından forforlanması in vitro'da doğrulanmış ve etkileşimleri ko-immünçökeltme ile belilenmiştir. Gab1'in serin fosforlanması SIK2 baskılanması ile kayda değer oranda azamaktadır. Aynı sürede tirozin fosforlanması ve bağlanma partnerlerinin etkileşimi (p85/Gab1, Shp2/Gab1, Grb2/Gab1) ise artmaktadır. Bu verilere dayanarak SIK2'nin Gab1'i serininden fosforlayarak FGF/Ras/ERK ve FGF/PI3K/Akt yolaklarının ve buna bağlı Müller hücre çoğalmasının negatif geri bildirim mekanizmasında yer aldığını önermekteyiz. Insülin yolağı çalışmalarında ise artan IRS1 tirozin fosforlanmasını takiben Akt aktivasyonunun Müller hücre sağkalımına yol açtığı saptanmıştır. SIK2'nin baskılanması oldukça erken evrede FGF2'ye bağlı Akt aktivasyonuna neden olmaktadır, çokça anlatımı ise Akt aktivasyonunu ve hücre sağkalımını engellemektedir. Hiperglisemi koşullarında MIO-M1 hücrelerinde IRS1 protein düzeyinde ve tirozin fosforlanmasında azalma, SIK2 aktivite ve ifadesinde artma, aynı zamanda bazal ve insuline bağlı Akt aktivasyonunda düşüş gözlenmiştir. SIK2'nin baskılanması hiperglisemide görülen pAkt düzeyini normal düzeye getirmekte olup fizyolojik glukoz koşullarında SIK2'nin çokça anlatımı ise Akt fosforlanmasını azaltmış ve apoptozu arttırmıştır. Bu gözlemlere dayanarak SIK2'nin insüline bağlı IRS1/Akt aracılığı ile görülen Müller hücre sağkalımının negatif modülatörü olduğunu önermekteyiz.

Özet (Çeviri)

Salt inducible kinase 2 (SIK2), a serine/threonine kinase, is primarily expressed in insulin-responsive tissues. In the initial experiments we observed rapid and transient increase of SIK2 activity upon FGF2 stimulation, confirming that the kinase is part of this pathway. Subsequently it was demonstrated that FGF2 dependent ERK and Akt activation was reduced significantly by SIK2 overexpression. SIK2 silencing, on the other hand, enhanced the intensity and the duration of active ERK and Akt levels, and led to a dramatic increase in FGF2-dependent Müller cell proliferation. Gab1 phosphorylation by SIK2 was verified in vitro, their interaction was revealed by coimmunoprecipitation. pSer of Gab1 was diminished significantly by SIK2 silencing. In the same time frame, pTyr levels and binding partner associations (p85/Gab1, Shp2/Gab1, Grb2/Gab1) were increased. Based on this data we propose that SIK2 involved in the negative feedback mechanisms acting on FGF/Ras/ERK and FGF/PI3K/Akt pathways and Müller cell proliferation at the level of Gab1 serine phosphorylation. In the context of insulin pathway we established enhanced tyrosine phosphorylation of IRS1, followed by Akt activation resulting in increased Müller cell survival. SIK2 knockdown leads to considerably earlier FGF2-dependent Akt activation. Its overexpression, hampers Akt activation and cell survival. Coimmunoprecipitation studies indicated IRS1 as an in vivo SIK2 substrate. We observed lower IRS1 expression and tyrosine phosphorylation, enhanced SIK2 activity/expression and downregulation of both basal and insulin-induced Akt activation in MIO-M1 cells under hyperglycemia. SIK2 gene silencing under hyperglycemia restored pAkt level, under normoglycemia in cells overexpressing SIK2, Akt phosphorylation was decreased and apoptosis increased. Based on these observations, we suggest that SIK2 is a negative modulator of insulin-induced IRS1/Akt mediated Müller glial survival pathway.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    92611

    Perakende piyasalarında dayanıksız tüketim ürünleri ile ilgili gelişmeler -bireysel markalı ürünlerde satın alma davranışı

    Developments regarding fast moving consumer goods at retail markets-buying behavior at the private label products

    K. SELÇUK TUZCUOĞLU

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    İşletmeİstanbul Teknik Üniversitesi

    İşletme Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SELİME SEZGİN

  2. Tez No

    952815

    Kutanöz skuamöz hücreli karsinomlarda en kötü invazyon paterni, P-kaderin ve N-kaderin ekspresyonunun değerlendirilmesi, prediktif ve prognostik önemi

    Evaluation of worst pattern of invasion, P-cadherin and N-cadherin expression in cutaneous squamous cell carcinomas: Predictive and prognostic significance

    EGE MİRAY YILDIZ

    Tıpta Uzmanlık

    Türkçe

    Türkçe

    2025

    PatolojiSağlık Bilimleri Üniversitesi

    Tıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CEM LEBLEBİCİ

  3. Tez No

    586869

    Suriyeli mültecilerin Türkiye medyasındaki sınıfsal temsili

    Class representation of Syrian refugees in Turkish media

    FERAY ARTAR

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    SosyolojiAnkara Üniversitesi

    Sosyoloji Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. MÜZEYYEN AYTÜL KASAPOĞLU

  4. Tez No

    1017497

    Ergenlerde öz düzenleme ile akademik erteleme arasındaki ilişkide kısa video bağımlılığı ve dikkat eksikliğinin aracılığının incelenmesi

    Investigating the mediating role of short video addiction and attention deficit in the relationship between self-regulation and academic procrastination in adolescents

    GÖZDENUR SEZGİN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2026

    Eğitim ve ÖğretimTokat Gaziosmanpaşa Üniversitesi

    Eğitim Bilimleri Ana Bilim Dalı

    DR. ÖĞR. ÜYESİ YUSUF SARIKAYA

  5. Tez No

    764886

    تحقيق مخطوط) مفتاح العبادة ووسيلة السعادة في الفقه واالعتقاد على مذهب اإلمام األعظم أبي حنيفة رضي هللا عنه)

    Fıkıh ve inançta İmami Azam Ebu Hanife Radillahuanh Mezhebine Göre İbadetin Anahtarı ve Mutluluğun Aracı adlı eserin tahkiki

    ABDULKARIM ALSAKKA

    Yüksek Lisans

    Arapça

    Arapça

    2022

    DinFatih Sultan Mehmet Vakıf Üniversitesi

    Temel İslam Bilimleri Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ABDULKERİM ÜNALAN

Geri Dön