Geri Dön

Süperkritik mikronizasyon yöntemleriyle kontrollü ilaç salımına yönelik ilaç-polimer kompozit mikrotaneciklerinin hazırlanması

Preparation of drug-polymer composite particles for controlled drug release by supercritical micronization methods

PDF İndir

  1. Tez No: 302572
  2. Yazar: İPAR NİMET UZUN
  3. Danışmanlar: PROF. DR. SALİH DİNÇER
  4. Tez Türü: Doktora
  5. Konular: Kimya Mühendisliği, Chemical Engineering
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2011
  8. Dil: Türkçe
  9. Üniversite: Yıldız Teknik Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 239

Özet

Günümüzde ilaç teknolojisi alanında yapılan çalışmalar geçmiş yıllarda olduğu gibi uzun zaman alan ve maliyetli çalışmalar sonucu ortaya çıkan yeni moleküller geliştirmekten çok hastanın yaşam kalitesini arttıran ve işlevselliği yüksek yeni formülasyonların geliştirilmesi doğrultusundadır. Kontrollü ilaç salım sistemleri alanında yapılan çalışmalar bu yönelimlerin bir sonucudur. Kontrollü ilaç salımı; ilacın dokulara salımını ve salım hızını kontrol ederek ilacın plazma düzeyinin etkili dozda kalmasını, ilaç dozunun azaltılmasını, dozlama aralığının uzatılmasını, ilacın yan ve zararlı etkilerinin bertaraf edilmesini ve hatta ilacın belirli bir bölgeye hedeflendirilmesini sağlar.Kontrollü ilaç salım sistemleri, en basit tanımıyla ilacın taşıyıcı bir maddeye (genelde bir polimer) yüklenmesiyle elde edilmiş çoklu yapılardır. Kullanılan taşıyıcıya ve ilacın vucüttaki uygulanış yerine göre farklı şekillerde tasarlanan ve adlandırılan bu yapılardan biri de ilaç taşıyıcı katı tanecikli sistemler yani ilaç-polimer kompozit tanecikleridir. İlaç-polimer kompozit taneciklerinin tasarımında ilaç ve polimerin seçimi kadar hazırlama yönteminin belirlenmesi de elde edilen ürünün özelliklerini etkilemesi açısından önemli bir role sahiptir. İlaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması için fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal olmak üzere üç ana grupta toplanan çok çeşitli geleneksel yöntemler bulunmaktadır. Geleneksel yöntemlerde ısı ve çözücü tüketiminin getirdiği çevresel yüklerin yanı sıra her yöntemin kendine özgü bir dezavantaja sahip olması istenen özelliklerde ve kalitede taneciklerin hazırlanmasını güçleştirmektedir. Bu nedenle ilaç-polimer kompozit taneciklerinin tasarımı alanındaki çalışmaların çoğu geleneksel yöntemlere alternatif oluşturabilecek yeni ve çevre dostu tanecik üretim proseslerinin geliştirilmesi üzerine yoğunlaşmıştır. Yeşil teknoloji uygulamaları arasında yer alan ve son 20 yıldır ilaç tasarım süreçlerinde de uygulanmakta olan süperkritik akışkan teknolojisi tanecik tasarım proseslerinin geliştirilmesinde geleneksel yöntemlerin barındırdığı dezavantajları ortadan kaldırarak alternatif ve ümit vaad edici bir yöntem olarak ortaya çıkmıştır.Bu tez çalışmasında, süperkritik akışkan teknolojisiyle kontrollü ilaç salımına yönelik ilaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması araştırılmış, bu araştırma sürecindeki gözlemler ve elde edilen veriler sunulmuş ve değerlendirilmiştir. Bu bağlamda; bu tez metninin başlangıç bölümlerinde (Bölüm 1-3) süperkritik akışkanlar ve uygulama alanları, kontrollü ilaç salım, ilaç-polimer kompozit tanecikleri, tanecik hazırlamada kullanılan geleneksel yöntemler ve süperkritik akışkan yöntemleri hakkında genel bilgiler derlenmiştir. Daha sonraki bölümlerde (Bölüm 4-6) ise kullanılan yöntemler ayrıntılı olara açıklanmış, elde edilen deneysel sonuçlar değerlendirilmiş ve tartışılmıştır.İlaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanması için Sefuroksim Aksetil (CFA, antibiyotik) ve Paroksetin HCl (PA, antidepresan) adlı iki ilaç hammaddesi, taşıyıcı madde olarak da Eudragit ? ticari adlı polimetilmetakrilat türevi kopolimerler, polivinpirolidon (PVP), çeşitli selulozik polimerler ve ? -siklodekstrin ( ? -CD) seçilmiştir. Deneylerde, süperkritik akışkanın karşıt çözücü (Supercritical Antisolvent-SAS prosesi) ve çözünen (Depressurization of an Liquid Organic Solution-DELOS prosesi) olarak işlev gösterdiği iki farklı süperkritik tanecik hazırlama prosesi kullanılmış ve bu proseslerin karşılaştırması yapılmıştır. Kesikli SAS prosesinde, ilaç hammaddesinin ve polimerin organik bir çözücüde çözülmesiyle hazırlanan çözeltinin süperkritik CO2 (scCO2) ortamına, DELOS prosesinde ise scCO2 ortamından atmosferik ortama püskürtülüp çöktürülmesiyle ilaç-polimer kompozit tanecikleri hazırlanmıştır. Yapılan ön denemeler sonucunda ilaç-polimer kompozit taneciklerinin hazırlanmasında kesikli SAS prosesinin daha elverişli bir yöntem olduğuna karar verilmiş ve deneyler çoğunlukla bu proses kullanılarak gerçekleştirilmiştir.Kesikli SAS prosesinde ilk olarak ilaç hammaddeleri ve Eudragit ? polimerleri kullanılarak deneylere başlanmış fakat bu polimerlerle elde edilen ürünlerin karakterizasyonu zorlaştıran özelliklerde olması nedeniyle tatmin edici sonuçlar veren polivinpirolidon polimeriyle deneylere devam edilmiştir. Ayrıca, PA ile yapılan deneylerin de tatmin edici sonuç vermemesi dolayısıyla ayrıntılı deneylerde CFA ilacı kullanılmıştır. CFA ve PVP birlikte kesikli SAS prosesiyle çöktürüldüğünde amorf bir yapıya, küresel morfolojiye, küçük ortalama tanecik boyutuna (en küçük: 1.88 µm, en büyük: 3.97 µm) ve dar tanecik boyutu dağılımına (en dar: 0.82-9.7 ?m, en geniş: 0.91-46.64 ?m) sahip tanecikler elde edilmiştir. CFA-PVP kompozit taneciklerinin özellikleri; taramalı elektron mikroskobu, geçirimli elektron mokroskobu, tanecik boyutu analizleri, kristalografik, ısıl ve yapı analizleriyle detaylı olarak incelenmiş ve bu özelliklerin çözelti derişimi, basınç, sıcaklık, polimer/ilaç oranı ve çözelti akış hızı gibi proses parametreleriyle olan ilişkisi irdelenmiştir. Ortalama tanecik boyutunun basınç dışındaki proses koşullarından çok etkilenmediği fakat tanecik boyutu dağılımının basınç, sıcaklık, çözelti akış hızı ve derişimden etkilendiği görülmüştür. Tanecik morfolojisinin ise en çok sıcaklık ve polimer/ilaç oranından etkilendiği gözlenmiştir. Farklı polimer/ilaç oranına sahip CFA-PVP kompozit tanecikleri için ilaç yüklemesi ve salımı analizleri gerçekleştirilmiştir. 1/1 polimer ilaç oranına sahip CFA-PVP kompozit taneciklerinden ilacın, serbest haline göre, 10 kat daha yavaş salındığı görülmüştür. Polimer/ilaç oranı arttıkça ilaç salım hızının da arttığı 1/1 oranının kontrollü salıma yönelik CFA-PVP kompozit taneciklerinin hazırlanması için en uygun oran olduğu saptanmıştır. İlaç salım mekanizmasını tespit etmek amacıyla tek ve iki parametreli çeşitli ampirik eşitliklerle ilaç salım kinetiği modellenmiştir. İki parametreli eşitliklerin tek parametreli eşitliklere göre CFA-PVP kompozit taneciklerinden CFA'in salım kinetiğini daha iyi modellediği ve iki parametreli Peppas-Sahlin eşitliğinin salım davranışını en başarılı şekilde belirlediği görülmüştür. Tek parametreliler arasında en iyi sonuçlar ise Langenbucher eşitliğiyle elde edilmiştir. İki parametreli eşitliklerin katsayılarının hesaplanmasıyla elde edilen veriler doğrultusunda matriksten ilaç difüzyonunun CFA salımını kontrol eden baskın mekanizma olduğu belirlenmiştir.Tüm bunlara ek olarak polimer/polimer karışımı tipinin tanecik boyutu ve morfolojisi üzerindeki etkilerini incelemek amacıyla ? -CD, bazı selulozik polimerler ve bu maddelerin PVP ile oluşturduğu karışımlarla da kesikli SAS deney düzeneğinde deneyler gerçekleştirilmiştir. Selulozik polimerler ve ? -CD kullanılarak gerçekleştirilen deneylerde PVP ile karşılaştırıldığında topaklanmış yapıda ve daha düyük boyutta tanecikler oluşmuştur. Selülozik polimerler kullanıldığında, PVP ve ? -CD kullanılarak elde edilen taneciklerle karşılaştırıldığında daha büyük ortalama tanecik boyutuna ve boyut dağılımına sahip tanecikler elde edilmiştir. Selülozik polimer-PVP karışımlarının kullanımı, selülozik polimerlerin tek başına kullanımına göre, ortalama tanecik boyutunu ve boyut dağılımını azaltmıştır. Fakat ? -CD-PVP karışımları için tam tersi bir durum gözlenmiştir. PVP polimerinin b-CD ile karıştırılması, topaklanmayı azaltarak tanecik morfolojisini değiştirirken HPMC, HPC ve EC polimerleri için çok büyük bir değişim gözlenmemiştir.Bunun yanı sıra, CFA ve PVP kullanılarak İtalya'da Trieste Üniversitesi'nde bulunan yarı-sürekli SAS prosesi deney düzeneğinde de deneyler gerçekleştirilmiş, iki prosesin çalışma tipleri karşılaştırılmış ve proses çalışma tipinin tanecik özellikleri üzerindeki etkileri incelenmiştir. Yarı-sürekli proseste metanol (MeOH) ile çalışıldığında kesikli proseste olduğu gibi toz ürün elde edilememiştir. Proses çalışma tipinin değişmesiyle değişen taşınım özelliklerinin scCO2'in polimer üzerindeki plastikleştirme etkisini arttırdığı görülmüştür. Diklorometan (DCM) kullanılarak toz ürün elde etmek mümkün olmuş ve kesikli prosestekine benzer şekilde amorf yapılı ve küresel morfolojiye sahip tanecikler elde edilmiştir. İmkanlar el vermediğinden tanecik boyutu analizleri gerçekleştirilememiş fakat onun yerine SEM görüntüleri incelenerek yapılan çıkarımlarn ışığında proses parametreleri ve tanecik boyutu arasında arasındaki ilişki aydınlatılmaya çalışılmıştır. Tanecik morfolojisinin en çok sıcaklıktan ve çözelti akış hızından etkilendiği görülmüştür.

Özet (Çeviri)

Today pharmaceutical research studies have focused on design and development of functional drug formulations which enhance patient?s life quality more than the design of new drug molecules synthesized as a result of long and laborious studies. Works in the field of controlled drug release has been directed by these new trends in pharmaceutical research. Controlled drug release attains effective plasma level of a drug, minimizes administrated drug dosage, extends intervals of administration, eliminates harmful side effects of a drug, and even provides targeting of a drug to a specific site in human body by controlling the drug release and release rate in biological environments.Controlled drug delivery systems can be regarded as multiparticulate structures which are obtained by loading of a drug in a carrier material (generally a polymer). Drug loaded solid particles or drug-polymer composite particles are typical forms of multiparticulate systems which can be designed in different forms and defined in different ways depending on the type of the carrier material and administration way. Selection of the preparation method plays a crtical role as well as selection of drug and polymer while designing drug-polymer composite particles in terms of its effects on the properties of obtained particles. There are several traditional preparation methods which can be classified into three main groups suh as physical, chemical, and physicochemical methods. But each method has unique disadvantages which make the preparation of particles having desired properties and quality difficult. Therefore, most of the research studies in the design of drug-polymer composite particles have concentrated on the design of novel and enviromentally friendly particle formation processes which can be alternative to traditional methods. Supercritical fluid technology, which is involved in green chemistry applications, has been applied in drug design processes in the past two decades, and has emerged as an alternative and promising method in particle design eliminating the drawbacks stemming from traditional processes.In this thesis, a research on the preparation of drug-polymer composite particles for controlled drug release by supercritical fluid technology is presented. The observations and obtained data during this research period are presented and interpreted. In sections 1-3 general information about supercritical fluids and their applications, controlled drug delivery, drug-polymer composite particles, traditional and supercritical particle formation methods are compiled; and in sections 4-6 experimental methods used are explained in detail, and experimental results are evaluated and discussed.For the preparation of drug-polymer composite particles two drugs called Cefuroxime Axetil (CFA, antibiotic) and Paroxetine HCl (PA, antidepressant); and as carrier materials Eudragit ? copolymers, which are derivatives of polymethylmethacrylates, polyvinylpyrrolidone (PVP), various cellulosic polymers and beta-cyclodextrin ( ? -CD) were chosen. In the experiments two different supercritical particle formation processes based on the function of supercritical CO2 (scCO2) both as an antisolvent (Supercritical Antisolvent-SAS process) and solute (Depressurization of an Liquid Organic Solution-DELOS process) were used and compared with each other. In batch SAS process, drug-polymer solution was prepared by dissolving drug and polymer in an organic solvent, sprayed through a nozzle into scCO2 medium, and then precipitated in oder to form drug-polymer composite particles. In DELOS process, drug-polymer composite particles were precipitated by spraying organic solution through a nozzle from high pressure scCO2 medium to atmospheric conditions. At the end of the preliminary experiments it was observed that batch SAS process was a more convenient method than DELOS process; thus most of the experiments were performed by batch SAS process.Firstly, experiments were performed using drugs and Eudragit ? copolymers by batch SAS setup. As the characterization of the samples obtained with these copolymers were very difficult, experiments were carried out using PVP, which yielded more satisfactory results. Additionally, since the experiments using PA were observed to be unsatisfactory the detailed experiments and analyses were performed using only CFA as the drug material. When CFA and PVP were coprecipitated by batch SAS process, amorphous spherical particles with small mean diameters (smallest: 1.88 µm, largest: 3.97 µm) and narrow size distributions (narrowest: 0.82-9.7 ?m, widest: 0.91-46.64 ?m) were obtained. Properties of CFA-PVP composite particles were characterized by SEM images, particle size, crystallographic, thermal and structural analyses. The correlations between particle properties and process parameters such as solution concentration, pressure, temperature, polymer/drug ratio and solution injection rate were investigated. Drug loading and release tests were performed for CFA-PVP composite particles having different polymer/drug ratios. It was observed that drug was released from CFA-PVP composite particles with 1/1 ratio 10 times slower than its pure form. It was determined that as the polymer/drug ratio increased release rate also increased and 1/1 ratio was the most appropriate one for the preparation of drug-polymer composite particles for controlled drug release. Release kinetics was modeled using various single- and two-parameter empirical equations in order to determine the drug release mechanism. It was observed that two-parameter equations modeled release kinetics of CFA from CFA-PVP composite particles better than single-parameter ones and two-parameter Peppas-Sahlin equation was the most successful one to define the release behavior. Best results were obtained with Langenbucher equation among the single-parameter equations. Data obtained from calculation of the coefficients of two-parameter equations were used to determine the release mechanism. Thus, it can be stated that drug diffusion from matrix is the dominant mechanism which controlls the CFA release.Moreover, experiments were performed by batch SAS setup using ? -CD, various cellulosic polymers and their blends with PVP in order to observe the effects of poymer/polymer blend type on particle size and morphology. When cellulosic polymers and ? -CD were used agglomerated and larger particles were formed compared to PVP. Particles with larger sizes and broader size distributions were obtained when cellulosic polymers were used compared to the use of PVP and ? -CD. Use of cellulosic polymer-PVP blends resulted in the reduction of particle size and size distribution compared to the use of cellulosic polymers alone while blending ? -CD with PVP affected particle size properties adversely. Blending ? -CD with PVP changed the particle morphology reducing the agglomeration while a significant change was not observed for cellulosic polymers.Besides, experiments were also performed using CFA and PVP in the semi-continuous SAS setup in Trieste University, Italy. Thus batch and semi-continuous process modes could be compared, and the effect of process mode on particle properties was evaluated. In contrast to batch mode, powdery product was not obtained with methanol (MeOH) in semi-continuous mode. It was observed that plasticization effect of scCO2 increased due to changing transport properties caused by the change of the process mode. The use of dichloromethane (DCM) resulted in powdery product and amorphous spherical particles similar to the ones obtained in batch mode. Particle size analyses could not be performed due to the lack of instrumental facilities. Instead, observations derived from SEM images were used for the qualitative establishment of the relation between particle size and process parameters. Finally, it was observed that particle morphology was affected most by the temperature and solution flow rate.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    213854

    RESS süreci ile eritromisin tanecikleri oluşumu

    Erythromycin particle formation with RESS process

    ONUR DÖKER

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    2007

    Kimya MühendisliğiAnadolu Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. AYLA ÇALIMLI

  2. Tez No

    693514

    Effects of novel food processing techniques on bioaccessibility and transepithelial transport of cranberrybush polyphenols

    Yeni gıda işleme tekniklerinin gilaburuda bulunan polifenollerin biyoerişilebilirliği ve bağırsak taşınımları üzerindeki etkileri

    GÜLAY ÖZKAN

    Doktora

    İngilizce

    İngilizce

    2021

    Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ESRA ÇAPANOĞLU GÜVEN

  3. Tez No

    83181

    Süperkritik akışkan ekstraksiyon yöntemiyle balıklardan çoklu doymamış yağ asitleri ekstraktının eldesi

    Ein verfaren für die extrakt entnahmung von mehrfach ungesattigten fettsauren, von den fischen mit super kritischen flüssigkeiten

    ÖZKAN ÖZDEN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    Su Ürünleriİstanbul Üniversitesi

    Su Ürünleri Avlama ve İşleme Teknolojisi Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. CANDAN VARLIK

  4. Tez No

    84908

    Süperkritik akışkan ekstraksiyonunda termodinamik ve taşınım özelliklerinin incelenmesi

    Investigation of thermodynamic and mass transfer properties in supercritical fluid extraction

    MESUT AKGÜN

    Doktora

    Türkçe

    Türkçe

    1999

    Kimya MühendisliğiYıldız Teknik Üniversitesi

    Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF.DR. SALİH DİNÇER

  5. Tez No

    75358

    Süperkritik akışkan ekstraksiyon yöntemi ile elde olunan adaçayı ekstraktının antioksidan özellikleri üzerine bir çalışma

    Başlık çevirisi yok

    NİHAN ÖZDALYAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    1998

    Gıda Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Gıda Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. ARTEMİS KARAALİ

Geri Dön