Bifosfonat ve statinlerin çok yönlü etkisinde ror-alfa transkripsiyon faktörünün olası rolü
Possible role of ror-alpha transcription factor on pleiotropic effects of biphosphonats and statins
- Tez No: 318987
- Danışmanlar: PROF. DR. NİHAN ERGİNEL-ÜNALTUNA
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Antikolesteremik ajanlar, Difosfonatlar, Ekspresyon, Monositler, Reseptörler, Transkripsiyon-genetik, Tretinoin, Anticholesteremic agents, Diphosphonates, Expression, Monocytes, Receptors, Transcription-genetic, Tretinoin
- Yıl: 2012
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Mevalonat yolağını baskılayarak kolesterol sentezini ve LDL düzeyini düşüren, bu nedenle de koroner kalp hastalıklarının tedavisi veya önlenmesinde yaygın olarak kullanılan statin grubu ilaçların, LDL'den bağımsız etkileri de olduğu bilinmektedir. ?Çok yönlü etkiler? olarak tanımlanan bu etkilerin benzeri, mevalonat yolağını hedef alan fakat kemik hastalıklarının tedavisinde kullanılan bifosfonat grubu ilaçlarda da gözlenmektedir. Her iki ilaç grubunda gözlenen çok yönlü etkiler, mevalonat yolağının ara ürünleri olan izoprenoidlerin azalması ile açıklanmaktadır.Statin ve bifosfonatların çok yönlü etkileri izoprenoidlerle rahatlıkla açıklanabilse de, mevalonat yolağının son ürünü olan kolesterolün hücre içi düzeyindeki değişimin bu süreçteki rolü henüz dışlanmamıştır. Bu nedenle tez çalışmasında, her iki ilacın çok yönlü etkisinde, hücre içi kolesterol düzeyinin olası rolü ele alındı. Bu amaçla, aktivitesi hücre içi kolesterol düzeyine duyarlı bir transkripsiyon faktörü olan ROR-alfa ele alınarak, bu transkripsiyon faktörünün iki hedef geni incelendi.Kromatin immünopresipitasyon ile ROR-alfa'nın hedef genleri olduğu gösterilen SPP1 ve IKBKA'nın simvastatin (statin) ve neridronat (bifosfonat) varlığında kültüre edilen THP-1 makrofajlarındaki gen anlatım düzeyleri ölçüldü. Simvastatin ve neridronatın gen anlatımı üzerindeki etkileri, yapay ROR-alfa ligandı SR1001 varlığında ve/veya kolesterol yokluğunda karşılaştırılarak, ROR-alfa aktivitesi ve kolesterol varlığının etkisi incelendi.Sonuçlarımız, mevalonat yolağını hedef alan ilaçların çok yönlü etkisinde ROR-alfa'nın kolesterole bağlı ve kolesterolden bağımsız olmak üzere iki farklı şekilde rol oynayabileceğini göstermektedir. Ayrıca, yapay ROR-alfa ligandı SR1001'in kolesterol varlığında antagonist, kolesterol yokluğunda agonist etki gösterdiği de anlaşılmıştır. Farklı hücre tiplerinde tanımlanacak olan farklı ROR-alfa hedef genlerinin de benzer şekilde incelenmesi veya Ror-alfa mutant hayvan modellerinde yapılacak deneyler, statin ve bifosfonatların çok yönlü etkisinde ROR-alfa'nın oynadığı rolün klinik olarak anlamlı olup olmadığını gösterecektir.
Özet (Çeviri)
Statins, which decrease LDL-cholesterol level by inhibiting mevalonat pathway and cholesterol synthesis, are widely used for treatment or preventation of atherosclerotic coronary heart disease. Statins also have other effects independent of LDL-cholestrol synthesis, and they are known as ?pleiotropic effects?. Similar pleiotropic effects are observed in biphosphonates as well, which target the mevalonate pathway and are used for the treatment of osteoporosis. Those pleiotrophic effects of both drugs are usually explained by the decrease of isoprenoids, derivatives of mevalonate pathway, although the role of cholesterol, the end product of mevalonate pathway, in this process has not been excluded yet.In this thesis study, possible role of intracellular cholesterol level on the pleitrophic effects of both drugs was investigated. For the analysis of cholesterol effects, the transcription factor ROR-alpha, activity of which is controlled by intracellular cholesterol level, was used, and its effects on two target genes, SPP1 and IKBKA, were determined.Expression levels of SPP1 and IKBKA were measured in THP-1 macrophages, cultured in the presence of simvastatin (a statin drug) and neridronate (a biphosphonate drug). Effects of ROR-alpha activity and cholesterol were investigated, by comparing the effects of simvastatin and neridronate on gene expressions in the presence or absence of synthetic ROR-alpha ligand SR1001 and/or cholesterol.Our results show that ROR-alpha may play both cholesterol-dependent and cholesterol-independent roles in the pleiotrophic effects of the drugs, which target mevalonate pathway. In addition, it has also been observed that synthetic ROR-alpha ligand SR1001 acts as antagonist in the presence of cholesterol and as agonist in the absence of cholesterol. Investigation of other ROR-alpha target genes, which are to be identified in various cell types, or the experiments, which are performed in ROR-alpha mutant animal models, are expected to elucidate whether the role of ROR-alpha on pleitrophic effects of statins and biphosphonates have a clinical importance or not.
Benzer Tezler
- Bifosfonat ve denosumab kullanımı ile eksternal servikal rezorpsiyon oluşumu arasındaki ilişkinin değerlendirilmesi
Evaluation of the relationship between bisphosphonate and denosumab use and external cervical resorption
YEŞİM TALAY
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2022
Diş Hekimliğiİnönü ÜniversitesiEndodonti Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NESLİHAN ŞİMŞEK
- Nosteroid antiinflamatuar ve bifosfonat grubu ilaçların heterotopik ossifikasyon üzerine olan etkilerinin araştırılması (deneysel çalışma)
The effect of non steroid antiliflammatory drugs and bisphosphanates on heterotopic ossification (experimental study)
MUSTAFA GÖKHAN BİLGİLİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2004
Ortopedi ve Travmatolojiİstanbul ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FAHRİ ERDOĞAN
- Bifosfonat uygulanan ratlarda diş çekimi sonrası lokal ve sistemik melatonin uygulamasının kemik iyileşmesi üzerine etkisinin incelenmesi
Evaluation of local and systemic application of melatonine on bone recovery after tooth extraction in bisphosphonate applied rats
CANAN GÖKÇE KULFEL
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2020
Diş Hekimliğiİnönü ÜniversitesiAğız, Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HİLAL ALAN
- Kültür ortamında bifosfonat eklenmiş kemik rejenerasyon deneysel modeline mezenkimal kök hücre ve borik asit tedavilerinin kemik dokusuna etkisi
Effect of mesenchymal stem cell and boric acid treatments on bone tissue in an experimental model of bisphosphonate-assisted bone regeneration in culture media
GÖKCAN ŞAHİN
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2022
Diş Hekimliğiİzmir Katip Çelebi ÜniversitesiAğız, Diş ve Çene Cerrahisi Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. ONUR ŞAHİN
- Denosumab ve bifosfonat grubu ilaçların dental implant osseointegrasyon başarısına etkisinin karşılaştırılması
Comparison of the effects of denosumab and bisphosphonate group drugs on the success of dental implant osseointegration
ELİFSU CİVAN
Diş Hekimliği Uzmanlık
Türkçe
2025
Diş HekimliğiFırat ÜniversitesiPeriodontoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TUBA TALO YILDIRIM