Genetic factors contributing to ALS in Turkey: ATXN2 polyq repeat expansions and SNP/CNV associations
Türkiye'de ALS'ye etki eden genetik faktörler: ATXN2 poliglutamin tekrar artışları ve SNP/CNV ilişkilendirme çalışmaları
- Tez No: 338913
- Danışmanlar: PROF. DR. AYŞE NAZLI BAŞAK
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Genetik, Genetics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Moleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 89
Özet
ALS en yaygın motor nöron hastalığıdır, bu ölümcül hastalığa yönelik bir tedavi yöntemi halen geliştirilmemiştir. ALS, motor korteksin üst motor nöronları ile beyin sapından omuriliğe, oradan da iskelet kaslarına doğru uzanan alt motor nöronların özgün kaybıyla karakterizedir. ALS olgularının büyük çoğunluğu (%85-90) sporadiktir, geri kalan kısmında ailesel geçiş öyküsü mevcuttur. Bugüne kadar tanımlanmış 20?yi aşkın gen ve birçok lokus, ailesel olguların yüzde 60?ını, sporadik olguların ise çok az bir kısmını açıklamaktadır. Bu nedenle, hastalığa etki eden genlerin bulunması büyük önem taşımaktadır. Maya, sinek/hücre biyolojisi ve insan genetiği gibi yöntemlerden yararlanılarak yapılan bir araştırma, ATXN2 genindeki poliglutamin (PolyQ) bölgesinin normalden fazla uzamasının (27-33) ALS riskiyle ilişkili olduğunu göstermiştir. Bu çalışmada, 236 hasta ve 420 sağlıklı birey içeren Türk hasta grubunda ATXN2 genindeki PolyQ tekrar sayısının araştırılması hedeflenmiştir. Ayrıca, bu bölgede ALS ile ilişkili olabilecek diğer genetik varyasyonlar da araştırılmıştır. SNP ve haplotip analizlerinin yanısıra, daha önce ALS ile ilişkili olabileceği gösterilen MAP4K3, HLA-B ve EPHA3 genlerindeki CNV?lerin doğrulaması da yapılmıştır. Literatürle uyumlu olarak, bu tezde de, ATXN2 genindeki >30 PolyQ tekrar sayısının ALS riski taşıdığı hastaların %1.7?sinde gösterilmiştir. Bunun yanında, ATXN2 ve SH2B3 genlerinde bulunan 5-SNP?lik bir haplotip blokunun da ALS ile istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde (hastaların %3?ünde mevcut, kontrollerde yok) ilişkili olduğu tanımlanmıştır (p=0.0011). Tezin ikinci aşamasını oluşturan CNV validasyon çalışmaları da, EPHA3 genindeki delesyonun incelenen Türk hasta grubunda, ALS?ye karşı koruyucu bir faktör olduğunu göstermiştir. EPHA3, reseptör tirozin kinaz (RTK) ailesine dahildir, ATXN2 ve SH2B3 genleri de bu aileden olan growth receptor tyrosine kinase ile etkileşen proteinleri kodlamaktadır. Bu bulgular ışığında çalışmamız, RTK yolağında rol alan ve onlarla etkileşen proteinlerin ALS?ye terapi yaklaşımlarında önemli yeni hedeflere işaret etmektedir.
Özet (Çeviri)
ALS is the most frequent motor neuron disorder and so far no cure has been developed for this devastating disease. ALS is characterized by the selective loss of both the upper motor neurons of the motor cortex and the lower motor neurons extending through the brainstem and spinal cord to skeletal muscle. The majority of ALS patients (86.5-99 per cent) are sporadic and the remaining cases have a reported family history. With more than 25 genes and several loci identified so far, approximately 60 percent of familial and only a small proportion of sporadic ALS cases have been explained. Thus, identification of new genes contributing to disease is crucial. A comprehensive study combining yeast screen, fly/cell biology and human genetics led to the identification of the association of intermediate length (27-33) PolyQ expansions in the ATXN2 gene and ALS risk. In this study, the distribution of ATXN2 PolyQ sizes in a Turkish cohort including 236 patients and 420 healthy controls were investigated. Furthermore, to evaluate other possible genetic associations of this locus with ALS, SNP and haplotypes were analyzed. In addition to SNP and haplotype analyses, validation of candidate CNVs in the MAP4K3, HLA-B and EPHA3 genes, previously found to be disease-associated, was performed. In accordance with other studies, this thesis confirmed that >30 PolyQ repeats in the ATXN2 gene are associated with ALS risk in 1.7% of the Turkish ALS cohort under study. Additionally, a significant association of a 5-SNP haplotype block across the ATXN2 and SH2B3 genes was found in three per cent of the ALS cohort, which was not present in the controls (p = 0.0011). CNV validation studies revealed that EPHA3 is a possible protective factor against ALS in the Turkish ALS cohort under study. EPHA3 is one of the members of receptor tyrosine kinase (RTK) family and ATXN2 and SH2B3 encode proteins that both interact with growth receptor tyrosine kinases. Our novel observation suggests that proteins of RTK pathway and their interaction partners may be promising targets for therapeutic interventions.
Benzer Tezler
- Çocukluk çağı nüks akut lösemi hastalarında tüm genom analizleri
Whole genome analysis in relapsed childhood acute leukemia
YÜCEL ERBİLGİN
- Visualization based analysis of gene networks using high dimensional model representation
Yüksek boyutlu model gösterilim kullanılarak gen ağlarının görselleştirme tabanlı analizi
PINAR GÜLER
Yüksek Lisans
İngilizce
2024
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve Kontrolİstanbul Teknik ÜniversitesiHesaplamalı Bilimler ve Mühendislik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ SÜHA TUNA
- Genome wide quantitative trait loci analysesof body composition and obesity
Vücut kompozisyonu ve obezitenin genom çapında kantitatif özellik lokusları analizleri
AYÇA DOĞAN
Doktora
İngilizce
2011
GenetikHumboldt-Universität zu BerlinMoleküler Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GUDRUN A. BROCKMANN
- SUMO4 (Small Ubiquitin lmodifier protein 4) gen polimorfizmlerinin Behçet hastalığının gelişimi ve seyri üzerine etkisi
SUMO4 Gene polymorphisms in Behhcet?s Disease progression and to investigate its influence on the develepment of
SENEM KOÇAK
Yüksek Lisans
Türkçe
2011
GenetikAnkara Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. GÜLAY KINIKLI
- Çocukluk çağı obezitesinde anneksin A5 gen polimorfizmlerinin rolü
The role of annexin A5 gene polymorphisms in childhood obesity
EMEL ENSARİ
Yüksek Lisans
Türkçe
2015
Tıbbi BiyolojiGaziosmanpaşa ÜniversitesiTıbbi Biyoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HACI ÖMER ATEŞ