EGFR mutant küçük hücreli dışı akciğer kanseri gelişiminde ve kemoterapi direncinde çok potansiyelliliğin rolü
The effects of pluripotency on tumor formation and chemotherapy resistance in EGFR mutant NSCLC
- Tez No: 339593
- Danışmanlar: PROF. DR. ABDULLAH EKMEKÇİ
- Tez Türü: Doktora
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Medical Biology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2013
- Dil: Türkçe
- Üniversite: Gazi Üniversitesi
- Enstitü: Sağlık Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Tıbbi Biyoloji ve Genetik Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 170
Özet
Erlotinib, EGFR mutant küçük hücre dışı akciğer kanseri (KHDAK) hastalarında sağ kalımı uzatan bir tirozin kinaz inhibitörüdür (TKI). Hastalar 6-9 ay erlotinibe cevap vermekte ancak genellikle EGFR`de gelişen ikinci bir mutasyon ya da MET amplifikasyonu nedeniyle ilaca direnç gelişmektedir. SOX2, OCT4 ve NANOG gibi ceşitli pluripotensi transkripsiyon faktörlerinin ifadesinin görüldüğü diğer bir ilaç direnç mekanizması hücrenin farklılaşması ile gelişebilmektedir. Bu çalışmada, CC10-EGFR L858R/T790M transgenik farelerde, doksisiklin ile indüklenen mt-EGFR ifadesinin SOX2 ekspresyonu ile bağlantılı olduğunu gözledikten sonra, SOX2`nin akciğer tümörigenezinde ve ilaç direncinde etkili olup/olmadığını araştırdık. Öncelikle, EGFR mutant NSCLC hücre hatlarını erlotinib ile inkübe ettik. Erlotinib p-EGFR aktivitesini azaltırken, SOX2 ekspresyonu hücre hattı ve hücre kültürü koşullarına göre farklılık göstermiştir. EGFR TKI`ne duyarlı bir hücrede (HCC827) erlotinib, SOX2 ekspresyonunu azaltırken, duyarlı diğer hücrede (PC9) önce arttırıp, zamanla azaltmıştır. TKI dirençli NSCLC hücre hattı H1975`de erlotinib, SOX2 ekspresyonunu arttırmıştır. SOX2`nin fonksiyon çalışmaları için, hücreler SOX2 shRNA içeren lentivirusle enfekte edildi. SOX2`nin genetik inhibisyonu HCC827 hücrelerinde bazal proliferasyonu azaltırken, H1975 hücrelerinde etkilememiştir. Her iki hücre hattında da SOX2 eksikliği erlotinibe duyarlılığı etkilememiştir. Xenograft deneylerinde, shSOX2-HCC827 ve shSOX2-H1975 hücreleri, kontrollerle aynı büyüklükte ve sayıda tümör oluşturdu. PI3K/AKT yolağı EGFR TKI direnci ile ilişkili olabileceği için, hücreler PI3K/AKT inhibitorleriyle inkübe edildi ve SOX2 ekspresyonunun doza ve zamana bağlı olarak azaldığı gözlendi. Ayrica SOX2 ekspresyonunun tüm hücre hatlarında hücre yoğunluğundan etkilendiği belirlendi. Çalışmamızda EGFR mutant NSCLC`de SOX2 ekspresyonunun PI3K/AKT yolağının kontrolu altında olduğunu ve hücre yoğunluğundan etkilendiği belirlenmiştir. Ancak mt-EGFR nedeniyle oluşan akciğer tümörlerinde ya da EGFR TKI kemoterapi direncinde SOX2`nin etkili olmadığını gözledik.
Özet (Çeviri)
A common mechanism of TKI resistance is through acquisition of secondary mutations in EGFR or met amplification. Also, it is associated with cellular differentiation state, and this can be influenced by the action of pluripotency factors such as SOX2, OCT4 and NANOG. In a murine model of mutant EGFR-driven, TKI-resistant lung cancer, induction of mutant EGFR in the lung correlated with increased SOX2 levels in tumors. Human NSCLC cell lines with EGFR mutations were treated with erlotinib and the expression of p-EGFR and SOX2 were examined. While erlotinib decreased p-EGFR, it exerted differential effects on SOX2 expression that depended on the cell line and growth conditions used. To determine the importance of SOX2, cells were infected with lentivirus containing SOX2 shRNA. Knockdown of SOX2 decreased proliferation rate in HCC827 cells but failed to affect in H1975. Furthermore, SOX2 loss did not alter their sensitivity to erlotinib and triciribine. In a limiting cell dilution assay in xenografts, HCC827 and H1975 cells with SOX2 knockdown formed tumors at the same rate as vector control cells. Because sustained activation of the PI3K/Akt pathway is associated with EGFR TKI resistance, cells were treated with PI3K/AKT inhibitors. PI3K/Akt inhibitors decreased SOX2 expression in a time-dependent manner. Furthermore, SOX2 expression was influenced by cell confluency in all the cell lines examined. SOX2 may be under the control of the PI3K/Akt pathway in EGFR mutant NSCLC and depend on cell density; however our data does not support a role for SOX2 in tumor formation or therapeutic resistance.
Benzer Tezler
- Metastatik egfr mutant küçük hücreli dışı akciğer karsinomunda tirozin kinaz inhibitörü alan hastaların klinikopatoloik özellikleri ve gerçek yaşam verisi
Clinicopathological characteristics and real-life data of patients receiving tyrosine kinase inhibitor in metastatic egfr mutant non-small cell lung carcinoma
BARIŞ EKİNCİ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2023
Onkolojiİstanbul Üniversitesi-Cerrahpaşaİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NEBİ SERKAN DEMİRCİ
- İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında PD-L1 ekspresyonunun rutinde kullanılan prediktif biyobelirteçler ( EGFR, ALK, ROS1 ) ve sağkalım ile ilişkisi
PD-L1 expression in advanced nsclc and its relationship between classic driver oncogene mutations (EGFR, ALK, or ROS1) and overall survival
ELİF SAYMAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2018
PatolojiSağlık Bilimleri ÜniversitesiTıbbi Patoloji Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. FÜGEN VARDAR AKER
UZMAN ZUHAL KUŞ SİLAV
- Development and characterization of osimertinib resistant non-small cell lung cancer cell line models
Osimertinib dirençli küçük hücreli dışı akciğer kanseri hücre modellerinin geliştirilmesi ve karakterizasyonu
SUDE ERİŞ
Yüksek Lisans
İngilizce
2023
BiyolojiDokuz Eylül ÜniversitesiGenom Bilimleri ve Moleküler Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ŞERİF ŞENTÜRK
- Küçük hücreli dışı akciğer kanseri hastalarında likit biyopsi yöntemi ile 19 gende (AKT1, ALK, BRAF, DDR2, EGFR, ERBB2, ESR1, FGFR1, KIT, KRAS, MAP2K1, MET, NRAS, NTRK1, PDGFRA, PIK3CA, PTEN, RICTOR, ROS1 somatik mutasyonların taranması
Screening of somatic mutation in 19 genes (AKT1, ALK, BRAF, DDR2, EGFR, ERBB2, ESR1, FGFR1, KIT, KRAS, MAP2K1, MET, NRAS, NTRK1, PDGFRA, PIK3CA, PTEN, RICTOR, ROS1)) by liquid biopsy method in non-small cell lung cancer patients
ÇAĞRI DOĞAN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2020
GenetikOndokuz Mayıs ÜniversitesiTıbbi Genetik Ana Bilim Dalı
DR. ÖĞR. ÜYESİ ÜMMET ABUR
- İleri evre küçük hücreli dışı akciğer karsinomlarında tert promoter mutasyonlarının araştırılması ve prognostik etkisi
Investigation and prognostic effect of tert promoter mutations in advanced stage non-small cell lung carcinomas
ONUR DÜLGER