Fibrozisli fare akciğerlerinde tirozin kinaz inhibitörlerinin miyofibroblast aktivasyonu üzerine etkileri: Terapötik yaklaşım
The effects of tyrosine kinase inhibitors on myofibroblast activation in mice lung with fibrosis: Therapeutic approach
- Tez No: 352208
- Danışmanlar: DOÇ. DR. FÜSÜN ÖZTAY
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyokimya, Biyoloji, Zooloji, Biochemistry, Biology, Zoology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: Türkçe
- Üniversite: İstanbul Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Zooloji Bilim Dalı
- Sayfa Sayısı: 96
Özet
Pulmoner fibrozis (PF), fibroblast ve miyofibroblast sayısında artış ve ekstrasellular matriks elemanlarının aşırı birikimi ile karakterize edilir. Klinikte bu hastalığın tedavisinde kesin etkili terapötik ajan henüz bulunamamıştır. Sitokin ve büyüme faktörleri, tirozin kinaz reseptörleri aracılığıyla miyofibroblast çoğalmasını ve aşırı ekstrasellular matriks üretimini uyararak pulmoner fibrozise neden olur. Tirozin kinaz inhibitörü olan dasatinib anti-anjiyogenik ve anti-proliferatif özellikleri nedeni ile kanser tedavilerinde kullanılır. Hasarlı akciğerde anjiyogenik ve proliferatif ajanların salınımının pulmoner fibrozisi uyardığı bilinir. Çalışmamızda bleomisin ile pulmoner fibrozisi uyarılan farelerde dasatinibin miyofibroblast aktivasyonu ve kollajen üretimi üzerindeki etkileri ve bu etkilerin PI3K/Akt ve MAPK/ERK sinyal yolakları ile ilişkisi ilk kez araştırıldı. Çalışmada ergin farelerden 4 deney grubu oluşturuldu: Deneyin ilk günü tek doz intratrakeal bleomisin uygulaması (0,08 mg/kg) ile fibrozis oluşturulan ve deneyin 21. gününde kesilen fareler (I) ve kontrolleri (II), fibrozis oluşturulduktan sonra deneyin 14. gününden itibaren bir hafta süresince dasatinib verilip (8 mg/kg) deneyin 21. gününde kesilen fareler (III) ve kontrolleri (IV). Akciğerlerde mikroskobik yöntemlerle fibrozis derecesi, fibroblast çoğalması ve miyofibroblast farklılaşması tespit edildi. Ayrıca akciğer homojenatlarında Western emdirimi ile kollajen-I, PTEN (10. kromozomda delesyona uğrayan fosfataz ve tensin homoloğu), Abelson kinaz (c-Abl) ile PI3K/Akt ve MAPK/ERK sinyal yolaklarında görevli olan moleküllerin sentez analizleri yapıldı. Bleomisin uygulamaları akciğer genelinde yaygın fibrotik odaklar (ortalama fibrozis derecesi: 5), bu odaklarda fibroblast sayısında ve alfa-düz kas aktin sentezinde ve akciğer genelinde kollajen-I, aktive olan platelet kökenli büyüme faktörü reseptör-alfa (PDGFR-α), ERK, Akt ve c-Abl proteinlerinin sentezlerinde artışa neden olurken, PTEN sentezini azalttı. Dasatinib uygulamaları bleomisin verilen fare akciğerlerindeki bu mikroskobik ve biyokimyasal değişikliklerin gerilemesini ve PTEN (MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolaklarının inhibitör proteini) sentezinin artmasını sağlayarak, akciğerde fibrotik odakların azalmasına ve fibrozis derecesinin 5'ten 3'e gerilemesine neden oldu. Buna göre dasatinib, pulmoner fibrozisde, PDGFR-α ve sitoplazmik c-Abl inhibisyonu, PTEN protein sentezinin ise uyarılması yollarıyla, MAPK/ERK ve PI3K/Akt sinyal yolaklarının fibroblast çoğalması, fibroblast/miyofibroblast farklılaşması ve kollajen-I sentezi üzerindeki etkilerini sınırlar. Böylece bu çalışma, dasatinibin pulmoner fibrozisin geriletilmesinde yaygın anti-fibrotik etkiye sahip yeni bir tirozin kinaz inhibitörü olarak kullanılabilmesinin önünü açmaktadır.
Özet (Çeviri)
Pulmonary fibrosis (PF) is characterized by an increase in number of fibroblasts/myofibroblasts and excessive accumulation of extracellular matrix components. The precise effective therapeutic agent for this disease has not been discovered yet. Cytokines and growth factors lead to PF, by inducing the proliferation of fibroblasts/myofibroblasts and excessive synthesis of extracellular matrix via tyrosine kinase receptors. Dasatinib, tyrosine kinase inhibitor, is used in cancer treatments due to its anti-angiogenic and anti-proliferative properties. It is known that the release of angiogenic and proliferative agents from injured lung have resulted in PF. In this study, the effects of dasatinib on the myofibroblast activation and the synthesis of collagen-I, as well as mutual relationship between these effects and PI3K/Akt and/or MAPK/ERK signalling pathways in mice with bleomycin- induced PF were investigated for the first time. In the study, PF was induced by intratracheal bleomycin (0.08 mg/kg) instillation into mice lung. Adult mice were divided 4 groups: mice dissected on the 21st days after the first bleomycin injection (I) and their controls (II), mice treated with dasatinib (8 mg/kg) for one week following 14 days after the first bleomycin injection and dissected on the 21st days of experiment (III) and their controls (IV). Fibrosis score, fibroblast proliferation and myofibroblast differentiation in the lung were determined using microscopic techniques, while the expression of collagen-I, PTEN (phosphatase and tensin homologue deleted on the 10th chromosome), Abelson kinase (c-Abl) and molecules which play a role in PI3K/Akt ve MAPK/ERK signaling pathways were analyzed by Western blotting. Bleomycin treatments resulted in the formation of numerous fibrotic areas (avarage fibrosis score: 5), increase in the fibroblast proliferation and alpha-smooth muscle actin expressions in these areas, bleomycin-induced expressions of collagen-I, phospho-platelet derivated growth factor receptor-alpha (PDGFR-α), -ERK, -Akt and –c-Abl proteins in the fibrotic lung, whereas it downregulated the PTEN expressions in mice lung. Dasatinib treatments significantly attenuated these microscopic and biochemical alterations and upregulation of PTEN (inhibitor protein of PI3K/Akt and MAPK/ERK signalling pathways) expressions in mice lung with bleomycin-induced fibrosis. Thus fibrotic areas decreased and the fibrosis score decreased from 5 to 3. Dasatinib treatments limited the effects of PI3K/Akt and MAPK/ERK signaling pathways on fibroblast proliferation, fibroblast/myofibroblast differentiation and collagen-I synthesis, via the PDGFR-α and cytoplasmic c-Abl inhibition and the overexpression of PTEN protein in PF. The current study showed that dasatinib can be used as a novel tyrosine kinase inhibitor with anti-fibrotic effects for the regression of PF.
Benzer Tezler
- Fibrozisli fare akciğerlerinde ekstrasellular matriks düzenlenmesinde lizil oksidaz inhibisyonun rolü
A role of lysyl oxidase inhibition on extracellular matrix remodeling in the mice lung with fibrosis
HALE ÖVET
- The role and effect of glucagon in glucose regulation in children with cystic fibrosis
Kistik fibrozisli çocuklarda glukagonun glukoz regülasyonundaki rolü ve etkisi
BELMA HALİLOĞLU
Doktora
İngilizce
2021
Endokrinoloji ve Metabolizma HastalıklarıYeditepe ÜniversitesiMoleküler Tıp Ana Bilim Dalı
PROF. DR. TURGAY İSBİR
- Farelerde skleroderma modelinde selektif jak 1/2 inhibitörü barisitinib'in akciğer ve deri fibrozisi gelişimi üzerine etkilerinin araştırılması
Investigation of the effects of the selective jak 1/2 inhibitor baricitinib on the development of lung and skin fibrosis in a model of scleroderma in mice
SEMİH GÜLLE
Yüksek Lisans
Türkçe
2023
RomatolojiDokuz Eylül ÜniversitesiLaboratuvar Hayvanları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. OSMAN YILMAZ
- Farede bleomisin ile oluşturulan deneysel akciğer fibrozis modeline karşı 3,4-lakto sikloastragenol molekülünün etkisinin değerlendirilmesi
Evaluation of the effect of 3,4-lacto cycloastragenol molecule against bleomycin induced experimental pulmonary fibrosis model in mice
BÜŞRA DAYIOĞLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2021
BiyomühendislikEge ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYLİN ŞENDEMİR
PROF. DR. YİĞİT UYANIKGİL
- Kronik hepatit C,kronik hepatit b ve alkolik olmayan yağlı karaciğer hastalarının serum pin-1 protein düzeyleri ile demografik, klinik ve histopatolojik özelliklerinin karşılaştırılması
The assosication between serum pin-1 protein levels and demographics, clinical and liver histopathologic features of chronic hepatitis b, chronic hepatitis c and nonalcoholicsteatohepatitis diseases
MUSTAFA CENGİZ
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
2013
GastroenterolojiGazi Üniversitesiİç Hastalıkları Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEREN ÖZENİRLER