Unified modeling of familial mediterranean fever and cryopyrin associated periodic syndromes
Akdeniz ailevi ateşi ve kriyopyrin ilişkili periyodik semptomların bütünleşik modellemesi
- Tez No: 367647
- Danışmanlar: PROF. DR. ALPER DEMİR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Romatoloji, Bioengineering, Engineering Sciences, Rheumatology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 62
Özet
Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) ve Kriyopyrin Iliskili Periyodik Sendromlar (CAPS) iliskili iki otoinflamatuar hastalıktır ve ates ve inflamasyon atakları ile karakterizedir. FMF, pyrin proteindeki fonksiyon kaybedici, CAPS ise kriyopyrin proteinindeki fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar sonucu ortaya cıkar. Bu iki protein, Kaspaz 1 enzimi ve interlokin-1β (IL-1β) sitokini ile birlikte inflamasyon kontrolu ve duzenlemesinde kritik rol oynar. Normal olarak, bir enfeksiyon ya da steril inflamasyon tarafından tetiklendigınde, kriyopyrin, proKaspaz 1'i aktif Kaspaz1'e donusturen bir inflamazom olusturur. Aktif hale gelen Kaspaz 1, proteolitik kesme yoluyla IL-1β'yı proinflamatuar etkisi olan aktif haline cevirir. Ote yandan, pyrin, Kaspaz1'e ve onun inaktif formu olan proKaspaz1'e baglanma yoluyla kriyopyrin inflamazom olusumunu kontrol eden ve engelleyen bir anti-inflamatuar mediator olarak davranır. Mutasyona ugramıs¸ pyrin inflamazom formasyonunu baskılayıcı rolunu etkili bir bicimde gerceklestiremez. Diger taraftan, kriyopyrindeki mutasyon bir tetikleyici yoklugunda bile inflamazom formasyonunda artısla sonuclanır. Sonuc olarak, IL-1β asırı uretimi FMF ve CAPS ates ve inflamasyon ataklarının temel sebebidir. Bu tezde, FMF ve CAPS icin eslesmis lineer olmayan adi diferansiyel denklem formunda bir butunlesik model sunuyoruz. Bu model iki alt sistemden olusmaktadır. Ilk alt sistem, pyrin, kriyopyrin, proKaspaz 1, Kaspaz 1 ve inflamazom formasyonundaki etkilesim ve dinamikleri, tetikleyici etkisi de dahil edilecek sekilde icerir. Pozitif ve negatif geri besleme motiflerini kapsayan ikinci alt sistem, IL-1β, IL-1β reseptoru ve antagonisti ve Kaspaz 1'a baglı olmayan IL-1β kesimi dinamiklerini icerir. Bu iki alt sistem Kaspaz 1 onemli bileseni yoluyla eslesmistir. Modelin kapsamlı bir catallanma analizi yapılmıstır ve Saglıklı, FMF ve CAPS olmak uzere uc mod sergiledigi gosterilmistir. Pyrin ve kriyopyrindeki mutasyonlar, modeldeki uc parametrenin degeri ile yansıtılmıstır. Ayrıca, modelin klinik gozlemlerle ortusen kapsamlı simulasyon sonucları gosterilmistir. Saglıklı modda, tetikleyici varlıgında inflamasyon baslatıcılarında normal bir artıs gorulur. FMF modunda, tetikleyici girislerine tepki daha yogundur ve siddetli bir sekilde inflamasyon kaskadı aktif hale gelir. Ote yandan CAPS modunda, tetikleyici yoklugunda dahi periyodik olarak tekrarlayan, siddetli inflamasyon atakları gorulur. Onerilen model ayrıca nicin proKaspaz 1 engelleyicilerinin FMF tedavisinde etkili oldugunu ancak CAPS'te olmadıgını ve CAPS tedavisinde IL-1β'yı dogrudan engelleyen ilacların kullanıldıgını gosterir.
Özet (Çeviri)
Familial Mediterranean Fever (FMF) and Cryopyrin Associated Periodic Syndromes (CAPS) are two related autoinflammatory diseases, characterized by recurrent episodes of fever and inflammation. FMF is caused by inherited loss-of-function mutations in pyrin, and CAPS by gain-of-function mutations in cryopyrin, two proteins that play key roles in the control and regulation of inflamma-tion along with an enzyme, Caspase 1, and a cytokine, IL-1β. Normally, triggered by an infection or a sterile insult, cryopyrin forms an inflammasome that converts precursor proCaspase 1 into active Caspase 1. Once activated, Caspase 1 proteolytically cleaves IL-1β into an active peptide with a proinflammatory effect. Pyrin, on the other hand, acts as an anti-inflammatory mediator that con-trols and prevents cryopyrin inflammasome formation by binding both to Caspase 1 and its inactive form proCaspase 1. Mutated pyrin can no longer act as an effective suppressor of inflammasome formation. Mutations in cryopyrin, on the other hand, result in elevated inflammasome formation even in the absence of a trigger. Overproduction of IL-1β by Caspase 1 as a result is the main cause of fever and inflammatory episodes in FMF and CAPS. In this thesis, we present a unifying dynamical model for FMF and CAPS in the form of coupled nonlinear ordinary differential equations. The model is composed of two subsystems. The first sub-system captures the interactions and dynamics of pyrin, cryopyrin, proCaspase 1, Caspase 1, and inflammasome formation, including the effect of triggers. The second subsytem, which contains a coupled positive-negative feedback motif, captures the dynamics of IL-1β, its receptor and receptor antagonist, including Caspase 1-independent cleavage of IL-1β. The two subsystems are coupled via the key player Caspase 1. We perform a comprehensive bifurcation analysis of the model and show that it exhibits three modes, capturing the Healthy, FMF and CAPS cases. The mutations in pyrin and cryopyrin are reflected in the values of three parameters in the model. We then present extensive simulation results for the model, which match clinical observations. In the presence of a trigger, there is a normal increase in inflammation initiators in the Healthy mode. In FMF, the response to trigger introduction is more intense and a severe inflammatory cascade is activated. In CAPS, on the other hand, even in the absence of a trigger, periodically recurring, severe inflammatory episodes are observed. The proposed model also explains why a proCaspase 1 inhibitor can be effective in treating FMF, but not CAPS, for which drugs that directly inhibit IL-1β are used.
Benzer Tezler
- E-scooter paylaşım uygulamalarının sürekli kullanım niyetini etkileyen faktörlerin modellenmesi
Modeling of factors affecting continuous use intention of e-scooter sharing apps
HÜSEYİN TANSU YILDIRIM
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiEndüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. SEZİ ÇEVİK ONAR
- Bir hidrolik platformda bilgisayar destekli mühendislik uygulamaları
Computer aided enginering applications on a hydraulic platform
BURÇİN SÖĞÜT
- Hazineye ait taşınmazlar ile ilgili işlemlerin arazi idaresi temel modeli kapsamında modellenmesi
Modeling of transactions related to treasury real properties with in the scope of land administration domain model
ELİF TAŞ ARSLAN
Yüksek Lisans
Türkçe
2019
Jeodezi ve FotogrametriYıldız Teknik ÜniversitesiHarita Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. MEHMET ALKAN
- Orman ekosisteminin modellenmesi ve model üzerinde sezgisel yöntemler kullanarak silvikültürel müdahale alternatiflerinin belirlenmesi
Modeling of forest ecosystem and determination of silviculturel prescription alternatives using heuristics techniques
ÖZKAN BİNGÖL
Yüksek Lisans
Türkçe
2009
Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKaradeniz Teknik ÜniversitesiBilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. DR. MURAT EKİNCİ
- Analysis pattern of Şanlıurfa Harran plain in UML and its implementation in geodatabase
Başlık çevirisi yok
ULAŞ ÇUBUK
Yüksek Lisans
İngilizce
2004
Jeodezi ve FotogrametriOrta Doğu Teknik ÜniversitesiJeodezi ve Coğrafi Bilgi Teknolojileri Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. NURÜNNİSA USUL
DR. ZUHAL AKYÜREK