Geri Dön

Unified modeling of familial mediterranean fever and cryopyrin associated periodic syndromes

Akdeniz ailevi ateşi ve kriyopyrin ilişkili periyodik semptomların bütünleşik modellemesi

PDF İndir

  1. Tez No: 367647
  2. Yazar: YASEMİN BOZKURT
  3. Danışmanlar: PROF. DR. ALPER DEMİR
  4. Tez Türü: Yüksek Lisans
  5. Konular: Biyomühendislik, Mühendislik Bilimleri, Romatoloji, Bioengineering, Engineering Sciences, Rheumatology
  6. Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
  7. Yıl: 2014
  8. Dil: İngilizce
  9. Üniversite: Koç Üniversitesi
  10. Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
  11. Ana Bilim Dalı: Biyomedikal Mühendisliği Ana Bilim Dalı
  12. Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
  13. Sayfa Sayısı: 62

Özet

Ailevi Akdeniz Atesi (FMF) ve Kriyopyrin Iliskili Periyodik Sendromlar (CAPS) iliskili iki otoinflamatuar hastalıktır ve ates ve inflamasyon atakları ile karakterizedir. FMF, pyrin proteindeki fonksiyon kaybedici, CAPS ise kriyopyrin proteinindeki fonksiyon kazandırıcı mutasyonlar sonucu ortaya cıkar. Bu iki protein, Kaspaz 1 enzimi ve interlokin-1β (IL-1β) sitokini ile birlikte inflamasyon kontrolu ve duzenlemesinde kritik rol oynar. Normal olarak, bir enfeksiyon ya da steril inflamasyon tarafından tetiklendigınde, kriyopyrin, proKaspaz 1'i aktif Kaspaz1'e donusturen bir inflamazom olusturur. Aktif hale gelen Kaspaz 1, proteolitik kesme yoluyla IL-1β'yı proinflamatuar etkisi olan aktif haline cevirir. Ote yandan, pyrin, Kaspaz1'e ve onun inaktif formu olan proKaspaz1'e baglanma yoluyla kriyopyrin inflamazom olusumunu kontrol eden ve engelleyen bir anti-inflamatuar mediator olarak davranır. Mutasyona ugramıs¸ pyrin inflamazom formasyonunu baskılayıcı rolunu etkili bir bicimde gerceklestiremez. Diger taraftan, kriyopyrindeki mutasyon bir tetikleyici yoklugunda bile inflamazom formasyonunda artısla sonuclanır. Sonuc olarak, IL-1β asırı uretimi FMF ve CAPS ates ve inflamasyon ataklarının temel sebebidir. Bu tezde, FMF ve CAPS icin eslesmis lineer olmayan adi diferansiyel denklem formunda bir butunlesik model sunuyoruz. Bu model iki alt sistemden olusmaktadır. Ilk alt sistem, pyrin, kriyopyrin, proKaspaz 1, Kaspaz 1 ve inflamazom formasyonundaki etkilesim ve dinamikleri, tetikleyici etkisi de dahil edilecek sekilde icerir. Pozitif ve negatif geri besleme motiflerini kapsayan ikinci alt sistem, IL-1β, IL-1β reseptoru ve antagonisti ve Kaspaz 1'a baglı olmayan IL-1β kesimi dinamiklerini icerir. Bu iki alt sistem Kaspaz 1 onemli bileseni yoluyla eslesmistir. Modelin kapsamlı bir catallanma analizi yapılmıstır ve Saglıklı, FMF ve CAPS olmak uzere uc mod sergiledigi gosterilmistir. Pyrin ve kriyopyrindeki mutasyonlar, modeldeki uc parametrenin degeri ile yansıtılmıstır. Ayrıca, modelin klinik gozlemlerle ortusen kapsamlı simulasyon sonucları gosterilmistir. Saglıklı modda, tetikleyici varlıgında inflamasyon baslatıcılarında normal bir artıs gorulur. FMF modunda, tetikleyici girislerine tepki daha yogundur ve siddetli bir sekilde inflamasyon kaskadı aktif hale gelir. Ote yandan CAPS modunda, tetikleyici yoklugunda dahi periyodik olarak tekrarlayan, siddetli inflamasyon atakları gorulur. Onerilen model ayrıca nicin proKaspaz 1 engelleyicilerinin FMF tedavisinde etkili oldugunu ancak CAPS'te olmadıgını ve CAPS tedavisinde IL-1β'yı dogrudan engelleyen ilacların kullanıldıgını gosterir.

Özet (Çeviri)

Familial Mediterranean Fever (FMF) and Cryopyrin Associated Periodic Syndromes (CAPS) are two related autoinflammatory diseases, characterized by recurrent episodes of fever and inflammation. FMF is caused by inherited loss-of-function mutations in pyrin, and CAPS by gain-of-function mutations in cryopyrin, two proteins that play key roles in the control and regulation of inflamma-tion along with an enzyme, Caspase 1, and a cytokine, IL-1β. Normally, triggered by an infection or a sterile insult, cryopyrin forms an inflammasome that converts precursor proCaspase 1 into active Caspase 1. Once activated, Caspase 1 proteolytically cleaves IL-1β into an active peptide with a proinflammatory effect. Pyrin, on the other hand, acts as an anti-inflammatory mediator that con-trols and prevents cryopyrin inflammasome formation by binding both to Caspase 1 and its inactive form proCaspase 1. Mutated pyrin can no longer act as an effective suppressor of inflammasome formation. Mutations in cryopyrin, on the other hand, result in elevated inflammasome formation even in the absence of a trigger. Overproduction of IL-1β by Caspase 1 as a result is the main cause of fever and inflammatory episodes in FMF and CAPS. In this thesis, we present a unifying dynamical model for FMF and CAPS in the form of coupled nonlinear ordinary differential equations. The model is composed of two subsystems. The first sub-system captures the interactions and dynamics of pyrin, cryopyrin, proCaspase 1, Caspase 1, and inflammasome formation, including the effect of triggers. The second subsytem, which contains a coupled positive-negative feedback motif, captures the dynamics of IL-1β, its receptor and receptor antagonist, including Caspase 1-independent cleavage of IL-1β. The two subsystems are coupled via the key player Caspase 1. We perform a comprehensive bifurcation analysis of the model and show that it exhibits three modes, capturing the Healthy, FMF and CAPS cases. The mutations in pyrin and cryopyrin are reflected in the values of three parameters in the model. We then present extensive simulation results for the model, which match clinical observations. In the presence of a trigger, there is a normal increase in inflammation initiators in the Healthy mode. In FMF, the response to trigger introduction is more intense and a severe inflammatory cascade is activated. In CAPS, on the other hand, even in the absence of a trigger, periodically recurring, severe inflammatory episodes are observed. The proposed model also explains why a proCaspase 1 inhibitor can be effective in treating FMF, but not CAPS, for which drugs that directly inhibit IL-1β are used.

Benzer Tezler

  1. Tez No

    776653

    E-scooter paylaşım uygulamalarının sürekli kullanım niyetini etkileyen faktörlerin modellenmesi

    Modeling of factors affecting continuous use intention of e-scooter sharing apps

    HÜSEYİN TANSU YILDIRIM

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2022

    Endüstri ve Endüstri Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    Endüstri Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    PROF. DR. SEZİ ÇEVİK ONAR

  2. Tez No

    101182

    Bir hidrolik platformda bilgisayar destekli mühendislik uygulamaları

    Computer aided enginering applications on a hydraulic platform

    BURÇİN SÖĞÜT

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2000

    Makine Mühendisliğiİstanbul Teknik Üniversitesi

    PROF.DR. TEOMAN KURTAY

  3. Tez No

    597135

    Hazineye ait taşınmazlar ile ilgili işlemlerin arazi idaresi temel modeli kapsamında modellenmesi

    Modeling of transactions related to treasury real properties with in the scope of land administration domain model

    ELİF TAŞ ARSLAN

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2019

    Jeodezi ve FotogrametriYıldız Teknik Üniversitesi

    Harita Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. MEHMET ALKAN

  4. Tez No

    244508

    Orman ekosisteminin modellenmesi ve model üzerinde sezgisel yöntemler kullanarak silvikültürel müdahale alternatiflerinin belirlenmesi

    Modeling of forest ecosystem and determination of silviculturel prescription alternatives using heuristics techniques

    ÖZKAN BİNGÖL

    Yüksek Lisans

    Türkçe

    Türkçe

    2009

    Bilgisayar Mühendisliği Bilimleri-Bilgisayar ve KontrolKaradeniz Teknik Üniversitesi

    Bilgisayar Mühendisliği Ana Bilim Dalı

    YRD. DOÇ. DR. MURAT EKİNCİ

  5. Tez No

    153329

    Analysis pattern of Şanlıurfa Harran plain in UML and its implementation in geodatabase

    Başlık çevirisi yok

    ULAŞ ÇUBUK

    Yüksek Lisans

    İngilizce

    İngilizce

    2004

    Jeodezi ve FotogrametriOrta Doğu Teknik Üniversitesi

    Jeodezi ve Coğrafi Bilgi Teknolojileri Ana Bilim Dalı

    DOÇ. DR. NURÜNNİSA USUL

    DR. ZUHAL AKYÜREK

Geri Dön