Anti-parkinsonian drug delivery across the blood-brain barrier
Kan-beyin bariyerinden beyine anti-parkinson ilaç taşınması
- Tez No: 371699
- Danışmanlar: DOÇ. DR. DİLEK KESKİN, YRD. DOÇ. DR. SEVAL KORKMAZ
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyomühendislik, Biyoteknoloji, Eczacılık ve Farmakoloji, Bioengineering, Biotechnology, Pharmacy and Pharmacology
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2014
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Orta Doğu Teknik Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Biyoteknoloji Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 143
Özet
Hasta organa hedefli ve kontrollü ilaç salamı yapan ilaç taşıma sistemleri yüksek tedavi etkinliğine sahip olmalarından dolayı gereklidirler. Bu çalışmanın amacı Parkinson hastalığının tedavisine yönelik geliştirilmiş beyine hedeflendirilmiş bir lipozomal Levodopa taşıma sistemi geliştirilmesidir. Lipozomların boyut ve yüzey yükleri etkinlik ve biyoyararlılıklarını artıracak şekilde değiştirilmiş ve en uygun hale getirilmiştir. Lipozomlar damar içine uygulanabilecek boyutlarda üretilmişlerdir (D: 100-150 nm). Ön optimizasyon çalışmaları dört farklı sıcaklıkta (38, 40, 42 ve 44oC) üç farklı lipit kompozisyonu (DPPC:Kol; 8:2, 7:3 ve 6:4) ile hazırlanan konvensiyonel Büyük Tek Tabakalı Lipozomlar (LUV) ile yapılmıştır. Konvensiyonel LUV'ler arasından en yüksek ilaç hapsetme verimliliğine ve en yavaş kümülatif Levodopa salımına sahip olan 40oC'de hazırlanan DPPC:Kol 7:3 iki farklı oranda PEGile edilmiştir (DPPC'nin molar olarak % 2 ve 4'ü oranında). PEGile lipozomlar (% 2 PEG/LUV ve % 4 PEG/LUV) konvensiyonel lipozomlardan daha yavaş in vitro kümülatif yüzde ilaç salımına sahip olmuşlardır. Hedefli lipozomlar, PEGile lipozomal formülasyon %4 PEG/LUV'ye iki farklı oranda maltodekstrin (DPPC'nin molar olarak yüzde 0.35 ve 0.7'si oranında) bağlanması ile oluşturulmuştur (% 0.35 MD-% 4 PEG/LUV ve (% 0.7 MD-% 4 PEG/LUV). Maltodekstrin bağlanmış olan lipozomlar beyine reseptör aracılığı ile endositoz yoluyla ilaç taşıyabileceği için umut vericidir.Bu çalışma lipozomların maltodekstin bağlanması ile beyine hedeflendirilmesi açısından yenilikçi bir çalışmadır. Sonrasında hedefli lipozom formülasyonuna % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV hem Levodopa hem de GSH hapsedilmiştir (LD-20μM GSH- % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV and LD-40μM GSH- % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV). Antioksidan GSH hem lipozom stabilitesini hem de ilaç biyoyararlımını artırmak için eklenmiştir. Bu çalışma Levodopa ve GSH'ın aynı lipozomal formuülasyon içinde hapsedilmesi açısından yenilikçidir. Bütün deney grupları arasında, LD-40μM GSH- % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV en yavaş in vitro kümülatif yüzde Levodopa salımına sahip olmuştur (24 ve 48 saatin sonunda sırasıyla % 19.12 ± 0.97 ve % 31.07 ± 1.98 ilaç salımı). In vitro sitotoksisite deneylerinde lipozomalarla inkübe edilen 3T3 ve SH-SY5Y hücreleri 48 saatin sonunda %80'in üzerinde canlılığa sahip olmuşlardır. Deney grupları arasında, LD-40μM GSH- % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV Kan-beyin Bariyeri Paralel Yapay Membran Geçirgenlik Deneyinde (PAMPA-BBB) en yüksek Levodopa geçişini ve reseptör aracılığıyla MDCK hücrelerine bağlanma özelliğini göstermiştir. 4 saklanan LD-40μM GSH- % 0.7 MD-% 4 PEG/LUV'nin 5 aya kadar boyut dağılımını ve ilaç hapsetme verimliliğini koruyarak oldukça sağlam kalmıştır. Bu sonuçlar, geliştirilen ikili yüklenmiş maltodekstrin bağlanmış lipozomal formülasyonun, kontrollü ve sürekli ilaç salımı yapan, düşük sitotoksisiteye sahip olan, KBB'yi geçebilen, hücresel bağlanma özelliği fazla olan ve iyi stabiliteye sahip olan umut verici bir lipozomal ilaç sistemi olduğunu göstermektedir. Geliştirilen beyine hedefli lipozomal bu ilaç taşıma sistemi Levodopa'nın beyindeki konsantrasyonunu artırabilecek ve yan etkilerini de azaltabilecek bir sistemdir.
Özet (Çeviri)
Localized and controlled delivery of drugs at their site of action is necessary to increase its efficiency. Current study was designed on the development of a brain targeted liposomal Levodopa delivery system for the treatment of the Parkinson's disease. Size and surface charge of the liposomes were modified and optimized to increase the bioavailability and effectiveness of the liposomes. The liposomes were produced in sizes to be administrated intravenously (D: 100-150 nm). In initial optimization studies, the conventional Large Unilamellar Vesicles (LUVs) were prepared with three different molar lipid compositions (DPPC:Cho; 8:2, 7:3, and 6:4) at four different temperatures (38, 40, 42 and 44oC). Among the conventional LUVs, DPPC:Cho (7:3) liposomes prepared at 40oC with the highest Levodopa encapsulation efficiency and slowest cumulative Levodopa release was PEGylated with two different ratios (2 and 4 mole percentage of DPPC). PEGylated liposomes (i.e. 2% PEG/LUV and 4% PEG/LUV) had slower in vitro cumulative percent Levodopa release than conventional liposomal formulations. The targeted liposomes were prepared with two different mole percentage of maltodextrin (i.e. 0.35 and 0.7 mole percentage of DPPC) conjugation to 4% PEG/LUV (i.e. 0.35% MD-4% PEG/LUV and 0.7% MD-4% PEG/LUV). Maltodextrin conjugated liposomes are promising for brain drug delivery via receptor-mediated endocytosis. This study is novel for developing maltodextrin conjugated liposomes as a brain targeted delivery system for the first time. Later, the targeted liposomal formulation 0.7% MD-4% PEG/LUV was loaded with both Levodopa and GSH (LD-20μM GSH-0.7% MD-4% PEG/LUV and LD-40μM GSH-0.7% MD-4% PEG/LUV). The antioxidant GSH was incorporated to improve liposome stability and drug bioavailability. This study is also new for bringing Levodopa and GSH in the same liposomal formulation. Among all experimental groups, LD-40μM GSH-0.7% MD-4% PEG/LUV had the slowest in vitro cumulative percent Levodopa release (19.12 ± 0.97% and 31.07 ± 1.98% at 24 and 48 hours, respectively). In vitro cytotoxicity experiments revealed that percent viabilities of the 3T3 and SH-SY5Y cells were higher than 80% after 48 hours incubation with liposomal formulations. Among experimental groups, LD- 40μM GSH-0.7% MD-4% PEG/LUV had the highest Levodopa passage in Parallel Artificial Membrane Permeability Assay for Blood-Brain Barrier (PAMPA-BBB) and had superior binding to MDCK cells via receptor mediated association. LD- 40μM GSH-0.7% MD-4% PEG/LUV was found quite stable at 4oC after 5 months with good particle size distribution and drug encapsulation efficiency. These data suggest that designed dual loaded maltodextrin conjugated liposomal formulation is promising in brain targeted drug delivery with controlled and sustained drug release property, low cellular cytotoxicity, good BBB delivery, and good stability. This brain targeted liposomal delivery system will bring a novel approach for the delivery of Levodopa to increase brain transition with decreased drug side effects.
Benzer Tezler
- The preparation of theragnostic immunoliposomes/immunoniosomes for the diagnosis and therapy of parkinson's disease
Parkinson hastalığı'nın teşhis ve tedavisi için teranostik immünolipozom/immunoniozomların hazırlanması
MİNE SİLİNDİR GÜNAY
Doktora
İngilizce
2016
Eczacılık ve FarmakolojiHacettepe ÜniversitesiRadyofarmasi Ana Bilim Dalı
PROF. DR. A. YEKTA ÖZER
- Anti-oksidan etkili olan diacerein, silazapril ve benazepril'in in vitro anti-parkinson etkilerinin araştırılması
Investigation of in vitro anti-parkinsonian effects of diacerein, cilazapril and benazepril with anti-oxidant effects
ÖZNUR ALTUNLU
Yüksek Lisans
Türkçe
2022
Eczacılık ve FarmakolojiAtatürk ÜniversitesiTıbbi Farmakoloji Ana Bilim Dalı
PROF. DR. AHMET HACIMÜFTÜOĞLU
- Parkinson hastalığında dopaminerjik tedavinin kontrast duyarlılık, görsel uyarılmış potansiyeller ve görme alanı üzerine etkisi
Effects of Dopaminergic Treatment on Contrast Sensitivity, Visual Evoked Potentials and Visual Field in the Parkinson's Disease
HATİCE SABİHA TÜRE
- Synthesis and characterization of new 8-aryl-1,3-dimethylxanthine derivatives
Yeni 8-aril-1,3-dimetilksantin türevlerinin sentezi ve karakterizasyonu
HAMSA ABDULLAH NAJEEB
- İdiyopatik parkinson hastalarında vestibuler uyarılmış miyojenik potansiyeller
Vestibuler evoked myogenic potential responses in idiopatic parkinson patients
ESEN ÇİÇEKLİ