Structural aspects of the IL-1 superfamily investigated by molecular dynamics simulations
IL-1 ailesinin yapısal yönlerinin moleküler dinamik simülasyonu kullanılarak araştırılması
- Tez No: 379847
- Danışmanlar: PROF. DR. BURAK ERMAN, YRD. DOÇ. DR. MEHMET SAYAR
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Tıbbi Biyoloji, Biyomühendislik, Biyofizik, Medical Biology, Bioengineering, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Koç Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya ve Biyoloji Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: Belirtilmemiş.
Özet
Interlökin-1 (IL-1) doğuştan bağışıklığın ve enflamasyonun ana araçlarından biridir. Bağışıklıl sistemi ve enflamasyon arasında sıkı bir düzenleme vardır. Bu düzen reseptör antagonisti, sahte reseptör ve inhibitörleri ile sağlanır. IL-1 reseptör ailesinin birincil reseptörleri; IL-1RI, ST2 ve IL-18RI, sahte reseptörü; IL-1RII ve ikincil reseptörü IL-1RAcP ininden oluşur. IL-1 ailesinin en öenmli sitokinlerinden birisi olan IL-1𝛽, bağışıklık tepki mekanizmasında en öenmli rollerden birini oynar. IL-1𝛽 öncellikle birincil reseptör IL-1RI e bağlanır sonrasında luşan komplekse ikincil reseptör IL-1RAcP bağlanır ve bu şekilde etkili kompleksi oluşturmuş olurlar. IL-1 kendiliğinden oluşmuş olan bir antagoniste sahiptir. Bu antagonist de IL-1𝛽 ile IL-1 tip 1 reseptörünün aynı yerine bağlanarak inhibitör görevini yerine getirir. Bu inhibisyon mekanizması şu andaki otoimmün hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçların hedefledikleri mekanizmadır. Fakat hala IL-1 antagonizminin yapısal temeli bilinmemektedir. Bu çalışmada IL-1𝛽 nın sinyal veren kompleksinin moleküler dinamik yöntemi kullanılarak birincil ve ikincil reseptörleriyle olan etkileşimlerinin ana hatları incelenmiştir. IL-1 reseptörünün D3 grubunun antagoniste bağlı olduğunda yüksek hareketlenmeye sahip olduğunu ve bu dalgalanmanın IL-1 sinyalleşmesini inhibe etmekte rolü olduğunu gösterdik. IL-1 komplekslerine ek olarak, IL-1 reseptörşerinin kendi başlarına solusyon içersindeki simulasyonu klasik MD kullanılarak gerçekleştirildi. Bunun sonucunda IL-1RI, ST2 ve IL-18R1 reseptörlerinin fizyolojik koşullarda çok farklı konformasyonlar aldığı görüldü. Reseptörlerin bu yapısal değişimi herhangi bir ligandın reseptöre bağlanömasını engelleyici nitelikte olduğundan bu yeni bulmuş olduğumuz yapıların IL-1 ailesinin inhibisyon mekanızmasında yer aldığı söylenebilir.
Özet (Çeviri)
Interleukin-1 (IL-1) is a master mediator of innate immunity and inflammation. There is a tight regulation by receptor antagonists, decoy and soluble receptors both extracellular and intracellular levels. Members of the IL-1 Receptor family include type I IL-1 receptor (IL-1RI), IL-1 receptor-like 1 (IL-1RPL1, also called as ST2) and IL-18 receptor as primary receptors, type II IL-1 (IL-1RII) receptor as a decoy receptor, IL-1 receptor accessory protein (IL-1RAcP) as a secondary receptor. One of the IL-1 family receptor ligands, IL-1β, has a major role in immune responses. It signals through binding its primary receptor IL-1RI and its secondary receptor IL- 1RAcP. IL-1 has also a naturally occurring antagonist functions via binding to IL-1RI. Therefore, targeting IL-1R is a common therapeutic strategy for autoinflammatory diseases. However, structural basis of IL-1 antagonism is still unknown. Here we used classical molecular dynamics to reveal key aspects of the signalling complex of IL-1β and interaction between its primary and secondary receptors. We showed that high D3 domain fluctuation of IL-1RI when it is bound to antagonist can have an important role in inhibiting IL-1 signalling. In addition to IL-1 complexes, we have performed classical molecular dynamics simulations of single soluble forms of IL-1 receptors. We have found that in the absence of ligand, IL-1RI, ST2 and IL-18R1 take conformations that are dramatically different from their complex conformations. There are also experimental studies which support our findings on these different conformations. One of them is from a x-ray structure in which close form of IL- 1RI is in complex with a short peptide. In addition, SAXS studies confirm that ligand-free ST2 has different conformers in solution. These different conformers cannot participate in ligand binding; therefore, this can be a new finding on inhibitory mechanism of IL-1 superfamily.
Benzer Tezler
- Doğuştan kalça çıkıklı hastalarda kalça patolojilerinin bilgisayarlı tomografi ile değerlendirilmesi
Başlık çevirisi yok
NECDET ŞÜKRÜ ALTUN
Tıpta Uzmanlık
Türkçe
1987
Ortopedi ve TravmatolojiGazi ÜniversitesiOrtopedi ve Travmatoloji Ana Bilim Dalı
PROF.DR. ORHAN ASLANOĞLU
- Dokuma kumaşlarda örgü tipinin ham kumaşın boyutları ve geometrik özellikleri üzerindeki etkilerinin araştırılması
Başlık çevirisi yok
EMEL ÖNDER
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Tekstil ve Tekstil MühendisliğiEge ÜniversitesiTekstil Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. GÜNGÖR BAŞER
- Vecihi Bey'in hikayelerinde fiktif yapı
Başlık çevirisi yok
MEHMET ÖNAL
Yüksek Lisans
Türkçe
1985
Türk Dili ve EdebiyatıGazi ÜniversitesiTürk Dili ve Edebiyatı Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SADIK TURAL
- Plazma arkı eldesi ve yüzey bölgesi modifikasyonunda kullanılabilirliği
Başlık çevirisi yok
ÖZKAN ÖZİPEKLİLER
Yüksek Lisans
Türkçe
1986
Makine MühendisliğiUludağ ÜniversitesiMakine Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. HALİM DEMİRCİ
- Enez kili ve asitle etkileşmesinin kristal yapı bakımından x-ışını kırınım yöntemi ile incelenmesi
Başlık çevirisi yok
NEZİHE ÇALIŞKAN
Doktora
Türkçe
1986
Fizik ve Fizik Mühendisliğiİnönü ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NİZAMETTİN ARMAĞAN
- 1,3-difenil-4,5-bis(hidroksiimino)-imidazolidin ve Ni(II), Cu(II), Pd(II), UO2(VI) komplekslerinin sentezi
Başlık çevirisi yok
VEFA AHSEN
Doktora
Türkçe
1984
Kimya MühendisliğiUludağ ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
PROF. DR. ÖZER BEKAROĞLU