Analysis of ligand binding effect on enzyme dynamics using elastic network models
Enzim dinamiği üzerine ligand etkisinin elastik ağ modelleriyle incelenmesi
- Tez No: 409293
- Danışmanlar: PROF. DR. PEMRA DORUKER TURGUT
- Tez Türü: Yüksek Lisans
- Konular: Biyofizik, Biophysics
- Anahtar Kelimeler: Belirtilmemiş.
- Yıl: 2015
- Dil: İngilizce
- Üniversite: Boğaziçi Üniversitesi
- Enstitü: Fen Bilimleri Enstitüsü
- Ana Bilim Dalı: Kimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
- Bilim Dalı: Belirtilmemiş.
- Sayfa Sayısı: 74
Özet
Bu tezin amacı, triofosfat izomeraz (TIM) adlı enzime ligand bağlanmasının enzimin global titreşimsel modları üzerindeki etkilerini araştırmaktır. Bu amaçla, sisteme ligand eklenmesinin en kollektif modlarda meydana getirdiği frekans sapmalarını incelemek üzere, karışık kaba ölçekli elastik ağyapı modeli (MCG\_ENM) kullanılmıştır. İlk analizler hâlihazırda literatürde bulunan, TIM yapısına beş adet benzotiazol molekülünün yerleştirildiği toplam 1496 docking pozuna uygulanmıştır. Tünel bölgesi olarak isimlendirilen bölgeye bağlanan inhibitörler, enzimin global titreşimsel modlarında meydana getirdikleri etkilerin görece farklı olması ile dikkat çekmişlerdir. Akabinde, (üçü sadece enzim molekülünü, diğer üçü ise enzim ile bt10 molekülünden müteşekkil kompleks sistemi içeren) altı ayrı moleküler dinamik (MD) simülasyon sonucu elde edilen toplam 54,000 konformasyona MCG\_ENM metodu uygulanarak sonuçlar analiz edilmiştir. Söz konusu teknik ile, tünel bölgesine inhibitor molekülünün bağlanmasının kısıtlayıcı etkisi sebebi ile kompleks yapının kollektif modlarındaki değişimler ve frekanslarında meydana gelen pozitif yöndeki sapmalar belirlenmiştir. Son olarak, ENM kollektif modlarında meydana getirdikleri kısıtlayıcı etkileri bakımından protein yan gruplarını incelemek amacıyla yeni bir hesapsal metot geliştirilmiştir. Söz konusu metotda, belirli bir rezidü yakınına ligand bağlanma etkisi, rezidü yan grubu atomlarına ekstra birer eleman eklenerek taklid edilmiştir. TIM üzerinde yapılan ENM-temelli araştırmalar, tünel bölgesinin enzimin ana hareketlerini etkileyebilecek önemli bir bağlanma bölgesi olduğunu ortaya çıkarmıştır. Diğer kimi enzimler kristal yapılarında gözlemlenen ligand pozisyonları üzerinden incelendiğinde, TIM için bulunan sınırlandırıcı etkiler bu enzimlerde de önemli ölçüde gözlemlenmiştir.
Özet (Çeviri)
The objective of this thesis was to investigate the effect of ligand binding on global vibrational modes of an enzyme, triosphosphate isomerase (TIM). For this aim, mixed coarse-grained elastic network model ENM (MCG\_ENM) was used to observe the frequency shifts in the most collective modes due to the presence of the ligand. In MCG\_ENM, the ligand is taken in atomistic detail and the protein is in low-resolution. First analysis was performed on previous blind docking results, which comprise a total of 1496 poses of five benzothiazoles, three of which are inhibitors of catalytic activity, docked on three different TIM conformers. Several different binding sites/poses were detected including the tunnel region, catalytic site and others. The inhibitors bound to the previously identified tunnel region could be differentiated based on their impact on global vibrational modes of the enzyme. Later, six independent MD runs (three apo and three complex with inhibitor bt10) were analyzed by performing MCG\_ENM on a total of 54,000 MD snapshots of TIM. Through this computationally efficient technique, altered collective modes and positive shifts in eigenvalues were detected in the complex runs due to the constraining effect of inhibitor binding at the tunnel region. Lastly, a new computational technique was introduced for scanning protein side chains in terms of their constraining effect on ENM modes. In this methodology, the ligand binding effect in the vicinity of a specific residue is mimicked by adding extra nodes to its side chain atoms. ENM-based scanning of TIM also pinpointed to the tunnel region as a key binding site that can alter global dynamics of the enzyme. Scanning of other enzymes indicated marked constraining effect around the ligand positions observed in crystal structures.
Benzer Tezler
- Exploring allosteric mechanisms of chemokine receptor CXCR4 and implications in drug design
Kemokin reseptörü CXCR4'ün allosterik mekanizmalarının ve ilaç tasarımındaki uygulamalarının keşfedilmesi
TUĞÇE İNAN
Doktora
İngilizce
2023
Kimya Mühendisliğiİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. AYŞE ÖZGE KÜRKÇÜOĞLU LEVİTAS
- Investigation of PTP1B activation mechanism by computational methods
PTP1B aktivasyon mekanizmasının hesapsal yollarla incelenmesi
BURCU ÖZKARAL
Yüksek Lisans
İngilizce
2010
BiyomühendislikBoğaziçi ÜniversitesiKimya Mühendisliği Ana Bilim Dalı
YRD. DOÇ. BURAK ALAKENT
YRD. DOÇ. ELİF ÖZKIRIMLI ÖLMEZ
- Moleküler modelleme yöntemleri kullanılarak bazı enzim ve proteinlerin alosterik etki ile inhibisyon ve aktivasyonlarının araştırılması
Investigation of inhibition and activation of some enzymes and proteins by allosteric effect using molecular modeling methods
MEHMET MURAT YAŞAR
Doktora
Türkçe
2022
Fizik ve Fizik MühendisliğiAkdeniz ÜniversitesiFizik Ana Bilim Dalı
PROF. DR. İSMAİL HAKKI SARPÜN
PROF. DR. EROL EROĞLU
- In silico design of hERG non-blocker compounds with retained pharmacological activity using multi-scale molecular modeling applications
hERG bloker olmayan farmakolojik aktivitesi korunmuş bileşiklerin çok boyutlu moleküler modelleme uygulamaları ile in siliko tasarımı
GÜLRU KAYIK
Doktora
İngilizce
2017
Kimyaİstanbul Teknik ÜniversitesiKimya Ana Bilim Dalı
PROF. DR. NURCAN TÜZÜN
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI
- Discovery of novel at1 inhibitors using computational methods
Hesapsal yöntemler kullanılarak yeni at1 inhibitörlerinin keşfi
IŞIK KANTARCIOĞLU
Yüksek Lisans
İngilizce
2017
BiyomühendislikBahçeşehir ÜniversitesiBiyomühendislik Ana Bilim Dalı
DOÇ. DR. SERDAR DURDAĞI